結直腸癌是消化系統的高發惡性腫瘤之一，發病率在全球位於惡性腫瘤第三位，在經濟發達地區已上升為第二位。復發轉移性結直腸癌主要的治療手段是內科治療，包括化療和分子靶向治療。化療能夠延長患者的生存期，改善生活質量。
近年來很多研究聚焦於小分子靶向藥物和單克隆抗體在復發轉移性直腸癌的應用，取得了令人鼓舞的成果，分子靶向治療聯合化療治療復發轉移性直腸癌已達成共識，標準的一線化療方案也逐漸明朗。2008年NCCN指南中支出，轉移性結直腸癌的一線治療：可接收密集治療者，FOLFOX,CapeOX,FOLFIRI,5-FU/CF,均可聯合貝伐單抗治療。不能接受密集治療者，卡培他濱或靜脈輸注5-FU/CF和/或聯合貝伐。本文就晚期大腸癌的一線治療新標準作一綜述。
一、氟尿嘧啶及其衍生物
自1957以來，氟尿嘧啶（5-FU）一直是結直腸癌治療最主要的藥物，與亞葉酸鈣（CF）聯合用藥可以明顯提高療效。在晚期結直腸癌治療中，5-FU與CF目前仍然是晚期結直腸癌的標準治療，有效率約在20％，並使用位生存期從最佳支援療法的6個月延長至11個月。為克服5-FU的毒副反應，特別是骨髓毒性，採用部分連續靜脈滴注5-FU的方式（5-FU400mg/m2靜注+CF200mg/m2,繼之以5-FU600mg/m222小時持續靜滴，第1.2天）血液系統和胃腸道系統毒性反應明顯減少。持續靜滴的方式不管是單獨應用或與新一代抗癌藥物聯合應用，比快速靜注更為有效。最近有趨勢將5-FU全部採用持續靜滴，如AIO方案為CF500mg/m22小時靜滴，隨後5-FU（2.6g/m2）持續靜滴24小時，每週一次（6次/8周）。
替加氟/尿嘧啶（UFT）由於高效低毒、應用方便的特點在近期又引起了重視，2005年ASCO大會交流了Ⅲ期臨床研究。該研究入組58例75歲以上的結直腸癌患者，口服UFT100mg/m2和CF300mg,8小時一次，用28天，休息7天。該方案毒性反應非常輕微。CR3.5％,PR15.5％中位腫瘤進展時間為19周，總生存時間為11.8個月。作者認為，UFT聯合CF的口服方案對老奶奶結直腸癌患者較安全，而且療效與靜脈應用5FU/CF相近。TS-1是在替加氟基礎上的改良，它包括替加氟及兩個調節劑-吉美嘧啶和奧替拉西。CDHP能夠抑制5-FU分解代謝，有助於維持血中和腫瘤組織中5-FU有效濃度，從而取得與5-FU磷酸化，影響5-FU在胃腸道分佈，進而降低5-FU的消化道毒性。兩項S1一線化療對晚期結直腸癌的Ⅱ期臨床研究顯示，應用S1劑量40mg/m2，每天2次，給藥2周，休息2周，63名患者的緩解率分別為35.5％和39.5％。S1聯合方案治療晚期結直腸癌的臨床試驗正在進行中。
二、伊立替康
伊立替康（irinotecan,CPT-11）聯合5-FU/CF治療晚期結直腸癌的研究是在有明確的二線治療療效結果的基礎上進行的。包括Saltz和Douillard（V302試驗）的臨床試驗。研究比較了CF/5-FU+/-伊立替康作為一線治療晚期結直腸癌的療效。結果發現，不管是靜注還是持續靜滴5-FU的方式，加用伊立替康與未加用伊立替康的治療之間在有效率、中位無進展生存時間和總生存時間方面均有明顯統計學差異。基於這些研究，伊立替康/5-FU/LV（IFL）方案首先在美國被批准作為晚期結直腸癌的標準方案。
在2006年ASCO大會上報道了一項間歇或持續使用FOLFIRI方案的多中心臨床研究。結果顯示，間歇FOLFIRI方案（用藥二個月休息二個月）與持續FOLFIRI方案相比，改善生存方面相似，但減少了化療的毒副反應及治療費用。這種用藥方式有待於更多臨床研究驗證。
三、奧沙利鉑
奧沙利鉑在晚期結直腸癌的療效已基本得到肯定，特別是聯合應用5-FU/CF後，療效得到明顯提高，研究證實，奧沙利鉑+CF/5-FU後，療效得到明顯提高，研究證實，奧沙利鉑+CF/5-FU的聯合化療方案與CF/5-FU聯合化療相比，能夠增加有效率，延長無病生存，提高無進展生存時間，改善生存時間，改善生存質量，但在延長患者總生存時間上無明顯統計學差異，儘管沒有生存優勢，但奧沙利鉑在5-FU/LV的基礎上提高了療效和無進展生存時間，使得奧沙利鉑2000被FDA推薦應用於晚期結直腸癌一線治療，針對奧沙利鉑的外周神經毒性，推出了OPTIMOXL方案，通過間歇治療的方法減少奧沙利鉑的外周神經毒素。2006年ASCO大會上報道了這項大規模的II期隨機臨床試驗，該試驗結果顯示兩組療效無明顯差異，但LV5FU的維持治療能夠提高無進展生存時間。
四、幾種聯合方案的比較
為探討奧沙利鉑或伊立替康聯合CF/5-FU治療我拿起結直腸癌的效果，GERCOR試驗設計了一組先用POLFIRI，為伊立替康+簡化的LV/5-FU2，直至疾病進展，即伊立替康-奧沙利鉑組；另一組則採用相反順序，即奧沙利鉑-伊立替康組；試驗結果顯示，伊立替康-奧沙利鉑組的中位生存期為21.5個月，奧沙利鉑-伊立替康組為20.6個月，一線有效率在伊立替康-奧沙利鉑組和奧沙利鉑-伊立替康組分別為56％和54％，無論採用哪一種順序，總生存期相似，毒性可耐受，另一項III期多中心研究比較FOLFIRI和POLFOX4在轉移性結直腸癌中的一線治療，ORR分別為31％vs34％，TTP均為7個月，有效持續使勁按9vs10個月，OS為14vs15個月，無統計學差異，兩組毒性反應都較輕，3-4毒性反應少見，說明兩方案作為一線字好了均有效。
2006年ASCO大會上報道了三藥聯合方案的GONO研究結果，該研究比較了伊立替康，奧沙利鉑及5FU/LV（FOLFOXIRI）三藥聯合方案與伊立替康+5FU/LV（FOLFIRI）的兩藥聯合方案作為轉移性結直腸癌的一線治療的有效率及對生存的影響。244例初治的轉移性結直腸癌患者隨機分為FOLFIRI組及FOLFOXIRI組，均為雙週方案，直至疾病進展。FOLFIRI組的主要毒性發生率高於POLFIRI，近期療效也高於FOLDIEI組。POLFIRI組CR6％，PR35％，有效率41％；FOLFOXIRI組CR8％，PR58％，有效率41％（p=0.0002）。POLFOXIRI組化療後可行轉移灶根治性切除率的比例較FOLFIRI組高（14％vs6％,p=0.05）。表明FOLFOXIRI方案能顯著提高有效率、轉移灶的根治性切除率、無進展生存時間及總生存時間，並且毒性反應可以控制，對於體質好，有希望通過接受強力化療縮小病灶進行手術的病人可以推薦使用。
五、靶向藥物治療
貝伐單抗是直接作用於VEGF的人源化單抗隆抗體，國外一項針對轉移性結直腸癌一線治療的III期臨床試驗證明了其有效性，813例晚期大腸癌病人隨機分為兩組，IFL+安慰劑（411例）和IFL+貝伐單抗（402例），貝伐單抗為5mg/Kg，每2周重複，含貝伐單抗組和對照組的有效率分別為44.8％和34.8％，PFS分別為10.6月和6.2月，os為20.3月和15.6月，貝伐單抗的應用是無病進展生存期增加了4.4個月、總生存期延長了4.7個月，差異都具有顯著統計學意義，基於此研究結果，FDA於2004年2月批准貝伐單抗作為轉移性結直腸癌的一線治療藥物。
三個貝伐聯合FU/LV的獨立試驗的有交資料綜合分析顯示，聯合組中位生存時間延長（17.9vs14.6cm,P=0.008）。中位PFS時間延長（8.8vs5.6）（HR=0.63（p＜or=0.0001）反應率提高（34.1％vs24.5％;P=0.019）證實貝伐聯合FU/LV轉移性結直腸癌一線治療中有顯著臨床療效。安全性方面，與貝伐單抗相關的不良反應主要為高血壓、蛋白尿、出血、血栓形成、傷後癒合障礙和胃腸道穿孔，總的嚴重不良反應的發生率大約為10％左右。對1077例病人的研究發現，貝伐標準滴速為0.5mg/kg/min是安全有效的。
以往西妥昔單抗主要應用於在依立替康治療失敗的晚期大腸癌，新近完成的CRYSTAL臨床研究提示，單純標準化療組的中位無疾病進展生存期為8個月，而西妥昔單抗與標準化療聯合治療組的中位無疾進展生存期是8.9個月，生長的擴散的風險降低了15％，對於伴有肝臟轉移的患者療效更為顯著――西妥單抗組患者的無疾病進展生存期延長至11.4個月，轉移性繩索直腸癌生長和擴散胡風險被降低了36％,此外，聯合西妥昔單抗治療組的患者有效率（腫瘤縮小50％以上）達到47％，而單純化療組僅為39％，（P=0.0038）。因此，西妥昔單抗為伊立替康標準化療失敗的轉移患者提供了個種新的治療選擇。
六、未來發展方向
在5-FU基礎上加用細胞毒藥物療法的臨床應用和分自靶向藥物的開發，在短短的幾年中使晚期結直腸癌的治療取得了巨大的進步。晚期結直腸癌患者的預期壽命中位數在最佳支援治療是不超過6個月，使用5-FU加CF聯合治療時可延長至10～12個月，而在應用5-FU/CF的基礎上加用伊立替康或奧沙利鉑時，生存期中位數可提高到14～16個月。如果再聯合應用單克隆抗體，則生存期可以進一步延長至24個月以上，在不遠胡將來，隨著更多的新型藥物，包括腫瘤疫苗的出現，療效會得到進一步的提高，必將給結直腸癌的治療帶來了新的希望。
在兩聯治療中加入其他生物製劑亦被證實能改善HER2陽性轉移性乳腺癌患者的預後。加用貝伐單抗帕妥珠單抗及拉帕替尼的研究均已進III期臨床階段。目前，曲妥珠單抗聯合化療是HER2陽性乳腺癌患者的標準一線治療方案。曲妥珠單抗與其他化療藥物的兩藥聯合亦能明顯改善患者預後，這些藥物包括卡培他濱、吉西他濱、長春瑞濱等。對於曲妥球單抗治療後出現疾病進展的轉移性乳腺癌是否應該繼續使用目前仍存在分歧。
已報道的臨床研究回顧性分析顯示繼續曲妥珠單抗並換用其他化療藥聯合治療對初次疾病進展的患者仍然有效。這為進展後繼續應用曲妥珠單抗研究提供了初步的證據。目前正在進行一項前瞻性研究（RHEA）評估曲妥珠單抗輔助治療後復發轉移者再次治療的臨床意義。AVEREL及CLEOPATRA研究也開始收入曾接受過曲妥珠單抗輔助治療的病人以評價其繼續使用的價值。曲妥珠單抗為多數HER2陽性的MBC患者提供了獲益。對每個患者應根據具體情況評估以獲得最佳治療方案，治療決策應是遵循證據。
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