腎細胞癌(RCC)是成年人腎臟最常見的惡性腫瘤，佔腎臟惡性腫瘤的85％以上，惡性程度高。其發病率約為成年人惡性腫瘤的3％，每年以2％的速度上升，高發年齡為50-70歲，男女之比為2:1。診斷目前主要依賴影像學方法，但明確診斷後約30％患者己到了較為嚴重的程度而影響治療效果。現行治療方法主要為手術加放、化療，腎細胞癌對放、化療敏感性均較差，對於晚期、轉移或復發的患者，更顯得無能為力。侷限性腎細胞癌（RCC）可以通過區域性手術切除而治癒，但是容易復發。術後沒有有效的治療方法可以阻止復發。此外，由於很多腫瘤在早期並無症狀，所以一經發現便是中、晚期。復發及轉移性腎細胞癌預後較差，中位生存期１２個月。
腎細胞癌可以引起免疫應答，導致腫瘤本身自發的縮小，因此很多免疫治療措施，如白介素－２（ＩＬ－２）是近年來應用較多的藥物。在美國，大劑量ＩＬ－２在選擇恰當的病人中唯一被批准用於轉移性腎細胞癌的藥物。小劑量IL-2和干擾素（IFNa）用於一般狀況好的術後沒有肝臟、骨轉移的病人。以細胞因子為基礎的治療失敗後，沒有確定的二線治療方案。在這種情況下，寄希望於IL-2和干擾素（IFNa）是無益的，其他試驗藥沙立度胺，新的細胞因子如IL-4，IL-6，IL-12等，以疫苗為基礎的治療和細胞毒化療僅能使小部分腫瘤縮小。
轉移性腎細胞癌有希望的治療措施來源於對乏氧誘導因子（HIF）相關蛋白（血管內皮生長因子）[VEGF]，血小板衍生的生長因子（PDGF），轉化生長因子a（TGFa）和他們的內皮細胞、周皮細胞和腫瘤細胞上的受體在腎細胞癌的發病機理和進展上作用理解的增加。這些方法就是分子靶向治療。
一、分子發病機理及抑制血管發生
大約65-75％的腎臟上皮腫瘤都是透明細胞癌，其它包括乳頭狀癌，嫌色細胞癌，集合管細胞癌，髓樣癌和嗜酸性顆粒細胞瘤。腎細胞癌的亞型區分藉助於遺傳異常和相關基因的表達模式。這些遺傳的異常首先是通過研究患者的癌症症候群確認的。舉個例子，希佩爾-林道病（von Hippel-Lindau ）是VHL基因（位於3p25）突變引起的一種常染色體顯性遺傳綜合徵，它涉及多個系統病變,包括腎癌,中樞神經系統和視網膜的成血管細胞瘤、腎上腺嗜鉻細胞瘤、腎、胰腺和附睪囊腫等。VHL相關腫瘤的遺傳分析：75-80％的散發透明細胞癌表現為雜合子的丟失。這些發現表明了VHL基因突變在遺傳性和散發性腎細胞癌中的發病機理。
VHL可以加速一些與生長和實體瘤血管形成有關的蛋白降解，比如缺氧誘導的轉錄因子1（HIF1），在含氧量正常情況下，VHL與HIF結合使其泛素化成為蛋白酶體的作用靶點。而在缺氧情況下，HIF1累積並刺激各種HIF誘導的蛋白合成,包括VEGF、PDGFβ、轉化生長因子-β1（TGF-β1）、促紅細胞生成素（EPO）。在VHL缺失的情況下，甚至是含氧量正常的情況下，HIF1誘導的蛋白過度表達，促成腎透明細胞癌的惡性表型。
腫瘤的生長和轉移有賴於新生血管形成併為腫瘤細胞提供氧氣和營養。血管內皮生長因子（VEGF）是腫瘤血管發生中最重要的生長因子，它在人類癌症包括腎癌的生長和進展過程中起關鍵作用。腎細胞癌是研究抑制血管發生作為治療措施較好的模型，如VHL基因的二等位基因丟失的頻率和相關的HIF1誘導基因的失調，血管新生因子VEGF和PDGF，還有這些腫瘤血管的高密度特徵。實際上，大多數腎細胞癌新的治療方法主要著重於靶向VEGF或其受體的抗血管發生治療。
二、靶向治療藥物
1、血管內皮生長因子靶向治療措施――包括單克隆抗體和訊號轉導抑制劑。
（1）抗血管內皮生長因子（VEGF）抗體――I期臨床實驗治療晚期腎細胞癌，證明了重組的人源性抗血管內皮生長因子（VEGF）的單克隆抗體―貝伐單抗（Avastin，bevacizumab）的抗腫瘤有效性。116名對細胞因子治療不敏感的腎癌病人蔘加的Ⅱ期臨床實驗分別接受貝伐單抗3mg/kg、10mg/kg和安慰劑治療，每兩週重複，結果顯示貝伐單抗高劑量組的疾病進展時間明顯高於安慰劑組（4、8vs2、5月），而且8個月內疾病無進展的病人的比例較高（30％vs5％）。其中高劑量組中有4例部分緩解。儘管上述資料表現出希望，但是仍需要Ⅲ期臨床試驗來驗證貝伐單抗對晚期腎細胞癌的益處。美國FDA已經批准貝伐單抗應用於晚期結直腸癌，劑量為5mg/m2、
Rini、BI等探索貝伐單抗（bevacizumab）+埃羅替尼（erlotinib）（表皮生長因子受體抑制劑）治療晚期腎癌對兩種分子通路作用能否取得協同作用。在一個Ⅱ期臨床實驗的初期報告中，63例轉移性腎癌中，15例客觀有效（14例PR，1例CR）。中位生存期和18月內無進展存活率分別為11月和26％。上述結果是否優於單藥貝伐單抗尚需要其它試驗來證實。
（2）小分子血管內皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑――另一種抑制血管內皮生長因子訊號通路的方法是小分子血管內皮生長因子受體抑制劑。這種靶向治療阻斷細胞內受體三磷酸腺苷與受體結合位點，有的還阻斷其他的酪氨酸激酶。這些藥有一定的有效性，包括vatalanib，舒尼替尼（sunitinib），索拉非尼（sorafenib）和AG 13736，這些藥都是口服的有效的VEGFR-1，2，3和其他激酶的抑制劑。
vatalanib――最初的Ⅰ期臨床試驗專門在轉移性腎細胞癌病人中做研究。治療45例病人，劑量範圍300―1500 mg/d分為5個劑量水平，結果未確定最大耐受量。37例可評價療效的患者中7例有效（1例PR，6例MR）。隨後的治療10例病人使用推薦的Ⅱ期試驗劑量，開始治療的2個月內疾病無進展，中位無進展生存時間6個月。
Sunitinib（Sutent, SU11248）――國內學者多譯為舒尼替尼，該藥是一類能夠選擇性地靶向多種受體酪氨酸激酶的新型藥物，可阻斷涉及血管生成的4條訊號通路VEGF、PDGF、KIT和FLT3。2005年ASCO會議上報告的舒尼替尼治療細胞因子治療失敗後的晚期腎癌患者的Ⅱ期臨床實驗，初步研究報告顯示臨床實驗中63例患者，其中25例（40％）療效達PR（按RECIST標準評價），21例（33％）達到SD，17例（27％）疾病進展（PD）。
患者對藥物的耐受性良好，大多數副作用的表現輕微，主要是疲乏，其他少見的副反應有腹瀉、噁心、嘔吐、舌痛、中性粒細胞減少、血小板減少。
AG-013736――另外一種口服的有效的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，實驗證明對細胞因子治療失敗的晚期腎癌患者有效。在一個Ⅱ期研究中，52例晚期腎癌患者接受4周10mg/d AG-013736治療。初期研究報告顯示，21例（40％）療效達PR，中位12個月的隨訪發現36例（69％）疾病未進展。研究發現儘管17例患者有一過性高血壓，但AG-013736口服耐受良好。
Sorafenib (BAY 43-9006)――國內學者多譯為索拉非尼，未第一個口服的多激酶抑制劑，是有效的小分子血管內皮生長因子受體2（VEGFR-2）, FLT3, 血小板衍生生長因子受體（PDGFR），成纖維細胞生長因子受體1(FGFR1)酪氨酸激酶抑制劑。它還抑制C-raf，突變型和野生型B-raf。Sorafenib具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導的細胞訊號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖，還可通過作用於VEGFR，抑制新生血管的形成和切斷腫瘤細胞的營養供應而達到遏制腫瘤生長的目的。
在2004年ASCO年會上報道的Ⅱ期臨床研究結果表明，晚期腎癌患者使用BAY 43-9006治療能夠獲得明顯而持續的治療作用，106例患者接受治療，其中37例患者在最初開始治療12周後，腫瘤至少縮小25％。在這部分患者中，又有超過一半的患者在48周後，仍能控制腫瘤的發展。BAY 43-9006已於2005年12月經FDA批准正式上市，用於治療晚期腎細胞癌。
索拉非尼耐受良好，最常見的藥物相關性副反應是皮疹，手-足綜合徵和疲乏，偶有一過性高血壓，也可見脫髮、噁心、嘔吐和食慾不振。
2、mTOR激酶抑制劑――雷帕酶素（mTOR）訊號通路具有調節細胞週期、細胞生長、分裂、新血管生成等功能。阻斷這些訊號轉導通路，成為治療腎細胞癌的又一新的靶標。
Temsirolimus (CCI-779)――是一種雷帕黴素類似物，競爭性mTOR激酶抑制劑，對晚期腎細胞癌有效。在一項隨機Ⅱ期臨床研究中，在111例晚期腎癌患者中測驗3種劑量水平，其中1例CR，7例PR，總有效率7％。儘管有效率較低，但是26％患者達MR，17％患者疾病穩定時間達6個月上，疾病進展時間相對較長（5、8月），中位生存期達15月，上述資料表明了該藥顯著的抗腫瘤活性。
3、抗EGFR治療――儘管腎細胞癌高度表達EGFR，由於VHL基因的丟失導致轉化生長因子a（TGFa)水平的增加。表皮生長因子拮抗劑如西妥昔單抗，吉非替尼，Panitumumab (ABX-EGF)治療腎細胞癌療效不佳。
三、總結和推薦
幾種藥物都是靶向乏氧誘導因子-血管內皮生長因子(HIF-VEGF)訊號傳導通路治療晚期腎細胞癌表現出了較高的有效性。與對照組比，這些藥物可以使50％以上病人的腫瘤縮小，還可以延長無病生存期。
然而，這些藥的客觀有效充其量是部分緩解，大多數病人在9-12個月後進展。因此，單用這些藥物的益處有限。未來的努力方向是研究各種藥的作用原理、耐藥機制和聯合應用及為病人選擇合適的藥物上。正在研究之中，希望不久便能為我我們提供有用的資訊。
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