肺癌的病理影像學分類
一、關於肺癌診斷的病理影像學
傳統的病理影像結合有兩個層次，一是依據病理診斷結果作為隨訪資料，來驗證影像診斷的正確性；二是根據病理組織學形態特徵描述，分析各病理型別、病理形態在影像學上的特徵。隨著影像技術的不斷進步，解析度和影象質量提高，許多影像細節已經成為診斷要點，僅僅以傳統的定性分析是遠遠不夠的。近年來LDCT已經成為人群肺癌篩查的普遍手段，CT薄層掃描所顯示的肺腫塊特別是周圍型肺結節（SPN）具有良好的清晰度，CT增強掃描和後處理技術能夠提供更多高質量的影象資訊。因此，有必要對肺腫塊的CT表現各種細節做深入的病理影像對照分析，也就是所說的病理影像學。
二、肺腺癌病理進展過程的病理影像學
由於周圍型肺腺癌佔了周圍型原發性肺腺癌的80%左右，一期和二期通常沒有明顯症狀，且與重度吸菸關係不顯著，難以用支氣管鏡活檢診斷，主要靠CT診斷，因此周圍型肺腺癌的病理影像學認識尤其重要。
肺腺癌的進展過程基本上是：原位腺癌（AIS）-微浸潤腺癌（MIA）-貼壁生長型腺癌（LPA）-浸潤性腺癌（IAC）[1]，實性生長型腺癌或可進一步發展為大細胞癌[5]。在這個過程中，貼壁生長成分佔比逐漸減少，CT上實性密度區域逐漸增大，浸潤程度與實性密度基本一致[2，3，16]。浸潤區出現的部位是隨機的，腫瘤周邊區先出現浸潤的病例不比中央區出現浸潤的少。
根據中日韓地區的資料，肺腺癌佔所有原發性肺癌的60-64%，近年來的病例資料顯示，肺腺癌中原位腺癌和微浸潤腺癌、貼壁生長型（或稱附壁生長，lepidic pattern）腺癌在原發性腺癌的比例已經佔據大半。在浸潤性腺癌中，可見貼壁生長成分（在CT上為磨玻璃成分）的病例約佔60%，因此識別貼壁生長成分非常重要，不僅在腫瘤定性上而且在分型上都很有特異性。在混合磨玻璃結節預後判斷上，整體體積大小不如實性區大小重要[24]。不如在組織病理學及放射影像學上，貼壁生長成分有以下特點：密度均勻、邊界清楚、肺泡中含有較多氣體、肺泡間隔厚度均勻。CT上混雜密度磨玻璃影（mGGO）中的實性密度成分在排除血管、阻塞支氣管後，還須排除肺泡塌陷（退變引起的實性密度區，在早期腺癌中發生率約為20%）和粘液型早期腺癌（約佔總的早期腺癌的1-2%）[11]，剩下的基本上都屬浸潤性成分。從這種腺癌進展方式看來，中央型原發性肺腺癌是個極小概率事件，在支氣管活檢時發現的浸潤性腺癌通常在壁內浸潤生長，很少形成管內腫塊，在病理組織學上支氣管假復層纖毛柱狀上皮通常存在且沒有異型性。因此所謂中央型浸潤性腺癌，只是靠近中央氣道的周圍型肺腺癌侵及支氣管壁而已[33]。
三、肺腫瘤CT表現相關病理解釋
1、空氣含量與CT值的良好對應關係
在原位腺癌（AIS）及不典型腺瘤樣增生（AAH），腫瘤組織內部的結構很均勻，肺泡間隔的增厚非常接近，一般在25-40μm，肺泡結構大多未受破壞，腫瘤細胞排列不密集，這樣腫瘤組織所含的空氣量也相對恆定。AAH空氣含量約為60-70%，CT值相應在-700至-600Hu之間；AIS的空氣含量常在50-60%，CT值通常在-600至-500Hu之間；而在微浸潤腺癌（MIA），由於整體腫瘤細胞與腫瘤組織密集度上升，腫瘤性肺泡腔內脫落細胞積聚增多，區域性出現空氣含量較少的區域，使得腫瘤整體空氣含量少於50%，整體CT值常在-500至-350Hu之間，區域性實變區域CT值可達-300Hu以上，從而在CT影像表現為mGGO；在浸潤性腺癌（IAC），生長旺盛的區域空氣含量進一步下降，通常小於35%，其CT值也就在-350Hu以上，這時，浸潤區與附壁生長區（初始區）的界線越來越清楚，浸潤區逐步取代初始區，但初始區的空氣含量仍可達50%左右，相應的CT值也保持-500Hu左右。
在病理片上估算CT值非常準確，以空氣為-1000Hu，以水和軟組織為0-40Hu（平均約30Hu），脂肪約為-100Hu，按照面積佔比做平均計算就可以得到比較準確的實際CT值，這與放射成像的物理學是一致的[4，10，17，19]。在良性腫瘤，空氣含量基本上都為0，所以在排除容積效應的條件下，CT值一般在0Hu以上。在鱗癌及腺鱗癌，腫瘤組織基本沒有空氣含量，CT值在0Hu以上。在日常觀察中，縱膈窗或是肺窗測量實性區並沒有顯著差別[12]。
2、解剖結構的良好對應關係
肺內的解剖結構主要是肺動脈、肺靜脈和支氣管。在病理上，肺動脈與同級別支氣管的伴行關係非常牢固，直到沒有軟骨、平滑肌稀疏的細支氣管仍然伴行。肺靜脈幾乎總是獨立走行。支氣管動靜脈的直徑通常與相應的肺動靜脈差距在十倍左右，在T1期肺癌其供血作用相當有限，其增粗無法在一般影像片上顯示。在早期肺腺癌，腫瘤組織沿著肺泡壁貼壁生長，對血管與支氣管基本沒有破壞，也不會有強大的牽拉力，所謂血管牽拉扭曲糾集沒有可能。至於為什麼出現腫瘤區血管增多看上去像糾集起來一樣，是由於腫瘤區血供量增大，主要靠肺動脈供應，使得區域性肺動靜脈增粗，本來無法顯示的細小分支也能在CT上顯示，並以腫瘤區為中心，故而有此表現。
肺內淋巴結有相對固定的部位，以葉間裂及胸膜下較多，呈盾狀或豆狀，在5mm層厚的平掃片上常誤以為是GGO，薄層掃描可顯示清楚而平滑的邊界，內部為實性密度。多平面重建（MPR）聯合容積再現重建（VR）重建顯示解剖結構較好，有助於肺小結節的CT診斷[22]。
3、腫瘤內部退化的病理影像對應關係
第一種退變是壞死。鱗狀細胞癌容易發生缺氧壞死，這種不規則形態的壞死有著穩定的CT值，增強無強化，由於壞死形成時間有限，很難形成營養不良性鈣化。
第二種退變是纖維化。腫瘤組織的生長超過血供的增加，供氧不足使得腫瘤細胞無法維持細胞結構和功能，從而轉變為需氧量很少的纖維組織。在肺腺癌早期，區域性肺泡腔內有血漿蛋白漏出，肺泡結構逐漸消失，形成組織細胞較少的肺泡塌陷區，完全的塌陷區有清楚的邊界，塌陷區兩側空氣含量差異大，影像上從初始區到塌陷區有CT值的陡然升高，這與微浸潤的CT值逐漸上升有差別，這種突然變化會使腫瘤區CT值的峰值集中度升高[6，8，12，14]。浸潤性腺癌的腫瘤組織緻密，纖維化退變的發生有所不同，大量的上皮細胞發生不規則散在的纖維化，中央區可在散在纖維化基礎上融合成大片的纖維化。在病理組織切片上，纖維化區域的細胞數量較多，可以看到從上皮細胞到典型的纖維細胞完整的形態過渡譜系，因此我們認為纖維細胞來源於腫瘤細胞的上皮間質轉化（EMT），在腺癌中的EMT比鱗癌中的更加明顯，纖維化區域分佈更加廣泛而分散。腫瘤內纖維化區域在CT平掃時顯示為普通的軟組織密度，增強時強化程度較低，在MRI增強時顯示整體明顯高訊號的腫瘤區內部出現分佈不規則的低訊號區域，以中央區為明顯。
第三種退變考慮是腫瘤組織淋巴細胞變，這種改變相對範圍較小而顯得不起眼，在腺癌中淋巴細胞轉化更常見，腫瘤細胞最終會演變成淋巴細胞，包括T淋巴細胞和B淋巴細胞。在AIS，散在成堆的淋巴細胞化組織通常達到0、5至0、9mm的直徑，從而在CT薄層掃描時看到散在小點狀的高密度影，與小血管斷面影不難區分。
4、腫瘤生長特徵的對應病理影像關係
（1）錯構瘤：其組織構成為軟骨、平滑肌、支氣管粘膜和少量纖維組織，各種組織排列缺乏規則性，常以幾塊相連的橢圓形軟骨組織為核心，周圍和夾縫中嵌以受擠壓的支氣管粘膜和平滑肌組織，殘留的空隙常填以脂肪組織。瘤體通常較小，邊緣呈較淺的分葉狀，表面光滑，缺乏含氣肺泡形成的磨玻璃成分，間隙脂肪成分的存在顯示特徵性的-100Hu左右的低密度區，病理片上脂肪組織出現的概率明顯高於CT片上，微小的脂肪成分需要薄層或把掃描來顯示。錯構瘤的鈣化只發生在軟骨成分，特別是軟骨團的周圍區月牙形的鈣化，整個軟骨團的鈣化呈現類圓形或爆米花樣較少見，更多的是肉眼難以辨認的輕微鈣化，這在病理HE染色片上也比較隱約，CT片上較難判斷，常依靠測CT值（大於100或160Hu）來估計[21]。
（2）硬化性肺細胞瘤：組織來源是發育不良的肺泡、細支氣管和衍生組織，總體形成圓形或橢圓形腫塊，表面光滑呈膨脹性極緩慢生長，內部基本沒有軟骨與平滑肌成分，從而腫瘤表面光滑邊界清晰[27]。鈣化源於陳舊的纖維化組織，故鈣化區形態不規則，腫瘤組織細胞常豐富，除纖維化區域外血管豐富並常含血管瘤樣區，因此增強掃描顯示顯著的強化。血供豐富而內部沒有正常肺血管和支氣管穿過，使得血管貼著腫塊走行，在VR（容積再現）重建時可見肺血管趴在腫塊表面經過，而且離開腫塊時血管直徑明顯小於進入腫塊表面時。硬化性肺細胞瘤的周圍常有云霧狀暈區，是腫瘤內出血滲入周圍肺組織所致[26]。
（3）肺原發性腺癌：在一宗大樣本的統計資料中，肺腺癌佔全部原發性肺癌的64%（有組織病理資料），佔周圍型肺癌的80%以上。2011年以來，肺腺癌的發生發展過程已經在多學科形成共識：基本上是從AAH到AIS到MIA再到IAC（浸潤性腺癌）這樣一個連續發展的過程。隨著浸潤的發展，CT顯示病灶內實性成分的密度、數量、邊界、大小都會有相應的變化[14，15，25]。腫瘤區支氣管也會隨著浸潤的進展而被填塞或受到破壞，CT顯示充氣支氣管徵消失與淋巴結轉移正相關[23]。這樣的認識對於理解各階段病理影像特徵很有意義，約有半數的浸潤性腺癌都含有附壁生長成分，在CT上表現為殘存的磨玻璃區域，這種區域常在腫瘤的周邊，以前稱為"暈徵"，隨著CT解析度的提高，可以清楚地看到這些附壁生長區的內外邊界，準確地測量磨玻璃區的CT值。內部實性區無或微小、缺乏毛刺及分葉狀邊界常代表原位腺癌[7]。根據CT上腫瘤區密度、形態、邊緣、大小及鄰近組織改變，區分AIS與MIA有一定準確性[20]。在早期肺腺癌中，血供豐富也提示惡性度升高，CT顯示腫瘤區血管影增多及形態改變與浸潤的發展正相關[9]。原來認為的周圍型大細胞癌（LCLC）大多數是浸潤性腺癌的實性生長型，十幾年來大細胞癌佔肺癌的比例從12%左右下降到了1-2%，許多學者認為大細胞癌不是一種獨立的病理型別[5]。大細胞癌內部纖維組織相對較少，點狀及不規則的壞死常見，CT上呈現類圓形的外形，對外收縮力較小，毛刺、分葉和胸膜牽拉不很明顯。對於絕大多數浸潤性腺癌瘤肺邊界的毛刺，根據我們的觀察，病理組織學上並未發現腫瘤浸潤形成尖細的突起，考慮這種毛刺與腫瘤的纖維化收縮有關。
（4）類癌與其他神經內分泌腫瘤：典型類癌好發於中青年女性的肺中央區，生長在大支氣管部位者常明顯向氣道突起並阻塞支氣管，腫瘤內部組織分佈均勻、血供豐富且通常均勻，整體呈邊界清楚的類圓形[13]。大細胞神經內分泌癌好發於中老年男性，腫瘤常呈類圓形，內部常含有散在的局灶壞死，壞死區一般比鱗癌的小。不典型類癌發生率較低，由於缺乏多中心統計資料，有待進一步研究。小細胞癌與鱗癌相比，細胞粘附性差，組織浸潤力強並容易發生淋巴結轉移，對支氣管的阻塞相對較輕，這些差異在CT上常有顯示[30]。
（5）鱗癌：鱗癌發生於支氣管粘膜，大多數鱗癌為中央型，周圍型鱗癌也常常接近段支氣管。中央型鱗癌。組織學上鱗癌的癌巢較大，癌巢內容易發生壞死並可融合成片，形成不規則的大片壞死區。在CT增強掃描時容易辨別。周圍型鱗癌邊界多清楚，深分葉少、毛刺少、缺乏周圍磨玻璃影，以及支氣管阻塞改變常見，有助於與腺癌的區別[28、29]。在惡性腫瘤放射診斷中，縱膈淋巴結的判斷有重要意義，淋巴結最大截面積與短徑增大常提示淋巴結轉移[31]。
（6）幾種周圍型肺腺癌常見CT徵象的病理解釋
①空泡徵：常見於早期肺腺癌，發生率在30-60%左右，是腫瘤內貼壁生長區肺泡變大融合而成，病理機制上考慮腫瘤區細支氣管不完全填塞引起肺泡張力增高，使得腫瘤內肺泡區域性撐破融合，內部為氣體，相應的CT值與空氣相當。
②胸膜牽拉與胸膜凹陷：都是腫瘤生長後纖維收縮引起，在良性肺腫瘤沒有這種現象，炎症性肺結節疤痕收縮也會胸膜牽拉與凹陷，其程度常不如周圍性肺癌。在葉間胸膜，腫瘤對胸膜的牽拉會使對側的髒層胸膜向腫塊靠攏，很少形成如壁層胸膜下三角形積液，在顯示良好的多平面重建圖上，常常可以見到葉間胸膜間短橫線密度增高影，推測這也是一種微小的積液。
③球形徵、棘突徵和清晰的瘤肺邊界：在早期非粘液型肺腺癌，貼壁生長成分不會跳躍式生長，各方向生長速率接近，所以整體形態接近圓球狀，而且邊界清晰。清晰的邊界在與炎性病變特別是球形肺炎鑑別時非常有用。有時腫瘤生長遇到小葉間隔受阻，形成早期腺癌一側或區域性的直邊甚至凹邊。早期腺癌邊緣生長稍有差異，形成寬度和高度均在2-3mm以內的鈍頂凸起，如同介於平原和山地之間的丘陵地形，這種瘤肺表面形態在VR（容積再現重建）時可以顯示得非常好。
④血管糾集徵：早期肺腺癌血供增加而肺動靜脈未受明顯破壞，腫瘤區的血管增粗，相比腫瘤外能顯示的血管增多，看上去像是血管向腫瘤集中。實際上在早期腺癌腫瘤區新生血管形成非常不明顯，難以在CT上顯示，CT上看到的是增粗的肺動靜脈分支。
四、不同型別炎症有不同的病理影像特徵
1、肉芽腫性炎結節。其中結核是最常見的型別，年輕患者較多，上葉尖後段和下葉背段多見，由於結核桿菌有較強的破壞力和較強的生命力，一般都引起壞死，常為結節中央區大片乾酪樣徹底的壞死，也有條帶狀的多處壞死，壞死區是結節的中心，圍繞壞死區形成肉芽腫性結節，因此有時是結核球，有時是堆積型的結節，衛星灶距離主結節遠近不同，經常與主結節相連，衛星灶大小常在1-2mm左右，因此需要薄層掃描和多平面重建。關注衛星灶等特徵可以減少誤診[35]。肉芽腫性炎結節，其壞死常較小或沒有，屬於增生為主的肉芽腫性炎症，以多核吞噬細胞增生為主，纖維收縮不明顯，即使在靠近胸膜的位置也很少引起胸膜牽拉和胸膜凹陷。無症狀的隱球菌性肺結節不少見，它是一種局灶增生為主的炎症，對胸膜牽拉不明顯[36]。
2、炎性假瘤與普通的慢性炎症結節。這些病變來自於片狀的肺炎，不完全吸收之後留下邊界不規則的纖維增生伴少量炎症細胞浸潤的區域，在周圍都是肺泡的區域吸收相對容易，周圍如果有三管結構或小葉間隔吸收較難易留下慢性炎症纖維化組織，產生尖角、直邊及深度凹凸[34]
對於良惡性鑑別已經有幾個模型，通常認為年齡大、腫塊邊界清楚、有毛刺、結節較大及缺乏鈣化增加惡性可能性[32]。這幾個診斷模型把良性病變與惡性病變各作為一類進行比較，在病理與影像學上存在一個明顯的缺點，就是良性病變組內的差異非常大，良性腫瘤與炎症性病變的許多形態特徵被淹沒在籠統的統計資料之中。
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