儘管在近十餘年來，針對腫瘤細胞的特異性靶向藥物已開始進入臨床試用，但因腫瘤細胞的高度異質性及分子改變的複雜性，使得其應用範圍受到極大的限制。
由於實體瘤的生長和轉移有賴於新生血管的形成，抗血管生成的腫瘤治療策略從理論上講具有抗瘤譜廣、不易產生耐藥及藥物易於到達靶部位等特點，因此，以抗血管生成為主的腫瘤生物治療研究成為近十多年來的研究熱點。
本文將圍繞腫瘤血管生成及結構特點、機體對血管生成的調節、抗血管生成的腫瘤治療研發現狀等問題進行簡要闡述。
一、 腫瘤的血管生成及結構特點
腫瘤細胞是代謝活動高度旺盛的細胞，它要持續生長必需有充足的養分供應。在腫瘤發生的早期，腫瘤細胞可通過組織滲透而維持其生長，但當腫瘤直徑超過1-2mm後，腫瘤必需形成提供自身營養的新生血管，否則將長期處於直徑1-2mm以下的微小、休眠狀態。
1、腫瘤的血管生成血管生成(angiogenesis)是指在原有微血管的基礎上通過“芽生”的方式形成的新生毛細血管。正常成熟組織的血管系統是相對靜止的(女性子宮內膜的週期性變化除外)，內皮細胞的更新也極為緩慢(250-300天左右)。而在腫瘤血管生成時，內皮細胞的增殖更新週期可短至數天。腫瘤血管生成是一個涉及到多種因子及細胞的複雜過程，其基本步驟可包括：
(1)區域性維持血管狀態的促血管生成因子和抑制血管生成因子間的平衡被打破，促血管生成因子活性上調，內皮細胞增殖;
(2)血管基底膜中的金屬蛋白酶、組織纖溶酶原啟用劑等多種水解酶活性上調，使基底膜與細胞外基質降解、重塑;
(3)內皮細胞表面的粘附分子表達上調，並通過啟用相關途徑導致內皮細胞侵入周圍組織的基質層並增殖和遷移;
(4)血管內皮細胞生長因子受體表達升高，促進內皮細胞的外形重塑並形成管腔樣結構;
(5)在相關基因的作用下，通過促進和鬆弛內皮細胞與周圍支援細胞(如平滑肌細胞、成纖維細胞)等的相互作用而完成血管的形成。
腫瘤血管的形成除上述從原有血管基礎上通過“芽生”的主要方式(angiogenesis)外，還存在另一種稱之為血管發生(vasculogenesis)的方式。在該生成方式中，腫瘤微血管內皮細胞來源於骨髓或迴圈系統中的內皮細胞前體細胞(precusor)，它們可定位於腫瘤部位並在某些因子的刺激下分化為內皮細胞，並通過增殖形成血管樣結構。
腫瘤組織分泌的一些因子，如血管內皮細胞生長因子(VEGF)可促進骨髓中前體細胞的釋放，促進腫瘤微血管的形成。腫瘤血管的主要生成過程雖然大體上類似於正常生理下的血管生成過程，但二者無論從結構、細胞組成及血管生成過程的時空調控均存在極大的不同。
2、腫瘤血管的結構組成與特點由於腫瘤血管的生成過程是一種失去正常控制的無序狀態，與正常血管相比，腫瘤新生血管的結構缺乏完整性，管壁薄弱，缺乏平滑肌及完整的基底膜結構。內皮細胞之間存在較大縫隙，通透性強;血管網結構紊亂，有大量的血管盲端、動靜脈間短路及血管的區域性膨出等，導致滲出增加及組織間高壓，同時也易於癌細胞穿透而形成遠處轉移。
近來在對腫瘤血管構成的研究中發現，在黑色素瘤及前列腺癌等腫瘤中，存在“血管生成擬態”(vasculogenic mimicry, VM)現象，它是由一種外基質構成的互相連線的環狀通路，圍繞在團塊狀腫瘤細胞的周圍，腫瘤細胞存在於管壁上，並與腫瘤血管之間存在連線，用常規方法均未發現在這些管道的基質中存在內皮細胞。VM通常存在於高侵襲的黑色素瘤，腫瘤細胞容易脫落而發生血行轉移。
除完全不由內皮細胞參與的“血管生成擬態”外，在腫瘤組織中還存在“馬賽克血管(mosaic blood vessels)”，腫瘤細胞和內皮細胞相間排列在腫瘤血管腔的內表面，其形成可能與腫瘤血管內皮細胞間存在較大縫隙、內皮細胞脫落後血管周圍的癌細胞暴露於管腔並參與血管內側細胞層的形成有關。
腫瘤血管結構的異常及腫瘤血管細胞的構成異常增加了腫瘤血管的異質性及複雜性，這對抗血管生成的腫瘤治療策略也是新的挑戰。
二、 腫瘤血管的生成調節
腫瘤血管的生成是腫瘤細胞和血管內皮細胞通過旁分泌和自分泌的不同形式、誘發體內多種細胞因子介導產生的瀑布式反應，這種反應能否發生取決於血管生成促進因子和血管生成抑制因子間的平衡狀態(即Hanahen等提出的調控血管平衡的開關係統)。
人體記憶體在多種促血管生成因子，如VEGF、鹼性成纖維細胞生長因子(bVEGF)、內皮抑素(endostatin)等，當二者間的平衡狀態被打破，血管生成促進因子表達或產生高於血管生成抑制因子時，腫瘤血管開始形成。
1. 內源性促血管生成物質體記憶體在諸多促血管生成物質，按其生化生理特點大致可以分為肝素結合生長因子、如VEGF、FGF，非肝素結合生長因子、如轉化生長因子(TGF-、)、表皮細胞生長因子(EGF)，炎性介導因子等(詳見表I)。其中尤以VEGF、FGF、PDGF等肝素結合類生長因子與腫瘤血管生成的關係最為密切。
表I 內源性促血管生成物質肝素結合生長因子：VEGF、PIGF、FGF-1、FGF-2、pleiotrophin、HIV-tat、PDGF、HGF/SF 非肝素結合生長因子：TGF-、TGF-、EGF、IGF-I 炎性介導因子：TNF-、IL-8、IL-3、prostaglandin E1、E2 酶分子：PD-ECGF/TP、COX-2、Angiogenin
激素分子：Oestrogens、proliferin 寡糖分子：Hyaluronan、Gangliosides 促血細胞生成因子：EPO、G-CSF、GM-CSF 細胞粘附分子：VCAM-1、E-selectin 其它：Nitric、Oxide、Ang-1
(1) VEGF與VEGF受體 VEGF是促血管生成活性最強的生長因子，在小鼠胚胎髮育期，如將VEGF基因或VEGF受體(VEGFR)基因剔除，都將因血管生成障礙而導致胚胎死亡。VEGF在腫瘤血管生成中起重要作用，許多腫瘤細胞都有VEGF的高表達。大量研究報道認為，外周血中VEGF的水平與腫瘤預後直接相關。
VEGF主要通過相應的受體KDR和Flt-1發揮作用，KDR和Flt-1均為酪氨酸激酶受體(RTK)，VEGF與KDR結合後主要通過MAPK訊號通路促進內皮細胞增殖及血管生成。Flt-1的功能較為複雜，VEGF與其結合除能促進內皮細胞遷移外，還能活化基質金屬蛋白酶(MMPs)，同時還能通過與VEGF的結合而對KDR活性起調節作用。腫瘤細胞VEGF表達升高同腫瘤組織缺氧產生缺氧誘導因子有關，後者能上調VEGF的表達。
內皮細胞增殖時VEGF受體表達增加。傳統觀念認為VEGF受體的表達是內皮細胞特異性的，但近來越來越多的研究表明，腫瘤細胞在表達分泌VEGF的同時，也可表達VEGF受體，由此產生的後果是腫瘤細胞分泌的VEGF可通過旁分泌(作用於內皮細胞)及自分泌(作用於腫瘤細胞自身的VEGF受體)途徑而促進血管的生成及腫瘤細胞的增殖。
(2) 鹼性成纖維細胞生長因子(bFGF) bFGF可通過上調內皮細胞表達和分泌膠原酶、uPA及其受體等，誘導內皮細胞的的增殖和遷移。bFGF與VEGF對促血管生成具協同效應，後者可使內皮細胞bFGF生成增多，VEGF體外促血管生成的作用及誘導纖溶酶原啟用物(PA)的能力也有賴於內皮細胞產生的bFGF。
臨床研究表明，許多腫瘤組織中bFGF表達升高。在腫瘤患者的尿液及血清中也可檢測到較高水平的bFGF。有人認為體液中bFGF水平是判斷腫瘤預後及是否復發的潛在指標。
(3) 其它促腫瘤血管生成因子如表I中所列，除上述的VEGF、bFGF外，體內還有數十種內源性血管生成因子或物質不同程度地參與了促血管生成過程，如血小板衍化生長因子(PDGF)和腫瘤壞死因子(TNF-)，它們均源自單核巨噬細胞，前者能促進內皮細胞增殖趨化、參與血管外周細胞的聚集和微血管系統的發育，後者在低劑量時可作為生長因子誘發血管的生成。
最近對軸突導向分子(Axon guidance molecules)在血管再生髮生髮展過程中的作用日益受到重視。軸突導向的受體和配體主要可分為四個家族：神經素(Neuropilins，NRP)/semaphorins、ephrins、eobo/Slit和netrin/Unc5。如NRP可作為VEGF異構體的受體，可通過VEGF165加強對VEGF受體KDR的啟用作用，可作為VEGF訊號傳導通路的正性調控因子參與血管的生成，又如ephrin B2和它的受體Eph B4在動靜脈血管分化中起重要作用。
最近有研究認為，Eph/ephrin的相互作用在惡性腫瘤的進展及血管再生中發揮了重要作用，可溶性Eph B4可抑制實驗動物的腫瘤生長，有可能作為新的抗血管生成靶點。
2、內源性抑制血管生成物質為調節血管生成的平衡，人體內除存在許多促血管生成物質外，同時也存在多種抑制血管生成的物質，其中有相當部分來自一些蛋白質的水解片斷，如來自XVIII膠原蛋白的羧基末端片斷endostatin，纖溶酶原降解片斷Angiostatin等(見表II)，它們大都表現出較強的抑制血管生成活性，有的已進入臨床試驗。
表II 內源性抑制血管生成物質蛋白片段： Angiostatin： 纖溶酶元降解片段 38KD 含Kringle區域 Endostatin： XVIII膠原蛋白的鋅結合區片段 20KD AaAT： 抗凝血酶3(antithrombin 3)的片段 Vasostatin： 鈣網蛋白(calreticulin)的N-端片段 10KD Protactin： 催乳素的16KD片段 PF4： 血小板因子4的N-端片段 Alphastatin: 源自纖維蛋白原的24各氨基酸小肽片斷 Tumstatin： IV型膠原
3鏈的一個多肽片斷，分子量為28KD Canstatin： IV型膠原蛋白2鏈的一個多肽片斷，分子量為24KD Arresten： IV型膠原蛋白1鏈的一個多肽片斷，分子量為26KD PEX： Mmp2的羥基端水解片斷，分子量為20KD 可溶性介質分子： TSP-1(血小板反應蛋白-1)、Troponin I(肌原蛋白I)、IFN、 PEDF(色素上皮因子)、IP-10(胸腺嘧啶磷酸酶10)、IL-12、IL-4、 VEGI(VEGF抑制因子)、TIMP-1、TIMP -2;
PAI-1(纖溶酶元活化抑制因子-1)、 Retinoic acid、Ang、2-Methoxyoestradiol 因篇幅所限，下面僅對具代表性的內源性抗血管生成抑制物予以簡單介紹，更多和更詳細資料可參考相關文獻。
(1)Angiostatin(血管抑素) Angiostatin由O’Reilly等於1994年從移植了Lewis肺癌小鼠的血清和尿樣中分離獲得，是纖維蛋白溶酶原的一個裂解片段，由腫瘤產生或活化某些蛋白酶，使纖溶酶原分解而成。在荷瘤小鼠模型中能有效抑制不同腫瘤的生長。Angiostatin抑制血管生成的機制可能主要與其下調VEGF表達、能通過與內皮細胞表面ATP合成酶;
亞單位結合使內皮細胞增殖抑制、可以降低由bFGF和VEGF誘導的細胞內的蛋白激酶erk-1和erk-2的活性等。Angiostatin常用皮下注射，有效安全劑量範圍較大且尚未發現毒副作用，未表現出抗原性和細胞毒性，也無耐藥性。
(2)Endostatin(內皮抑素) Endostatin是O’Reilly等於1997年首次在患內皮細胞瘤的小鼠血清中分離獲得的，是大分子膠原蛋白XVIII的羧基末端非膠原區片段，由183個氨基酸殘基組成，相對分子質量為20kD。其抗腫瘤血管生成作用強於angiostatin。endostatin能特異地抑制內皮細胞增生並明顯抑制腫瘤的生長和轉移。
用endostatin處理牛肺動脈內皮細胞可致細胞凋亡，且可明顯減少抗凋亡蛋白bcl-2和bcl-xl的產生，但在其它非內皮細胞中則未觀察到這種作用，提示endostatin可能選擇性地引起內皮細胞凋亡。近來研究發現，endostatin也可通過與纖維母細胞生長因子競爭及通過阻止G0/G1期向S期轉變等不同途徑抑制內皮細胞增殖。
endostatin除單純使用具有抗腫瘤活性外，作為一類新型抗腫瘤藥物還可以與傳統的化療、放療聯合應用，具有明顯的協同作用。目前endostatin 已在不同腫瘤中進入臨床試驗期，並在肺癌、乳腺癌中顯示出較好的療效。我國SFDA已批准重組的endostatin作為實驗性藥物上市。
(3)Alphastatin Alphastatin是Carolyn等於2004年在對纖維蛋白原(fibrinogen)不同片斷對血管生成活性影響的分析後發現的具抑制血管生成功能的內源性物質，由24個氨基酸組成，是現階段發現的最小內源性肽段血管生成抑制物質。Alphastatin主要通過抑制內皮細胞的遷移和管狀化而發揮抑制血管生成作用，但具體的作用機制尚不清楚。Alphastatin抑制血管生成活性強，在動物實驗中，使用較低劑量即能獲得很好抗腫瘤活性(0.025mg/kg/d)，有較好的潛在臨床應用前景。
(4)干擾素類(TNF-//) IFN是具較顯著抑制血管生成的細胞因子，可以下調多種腫瘤細胞的bFGF和VEGF的表達，從而抑制血管生成。IFN和IFN均可直接抑制人表皮微血管內皮細胞和人毛細血管內皮細胞的增殖、遷移。此外，IFN和IFN還能抑制由腫瘤細胞和淋巴細胞誘導的新生血管的形成。研究發現，IFN和IFN對bFGF表達的抑制作用具有細胞密度依賴性，而IFN的抗增殖活性作用是非細胞密度依賴性的。IFN作為抗血管生成的抗腫瘤藥物已進入III期臨床試驗。
三、 抗血管生成的腫瘤治療
研發現狀早在一個世紀前，就有人發現腫瘤的生長常伴隨有血管分佈的增加，提出血管增生可能是腫瘤發生過程中的一個關鍵因素。二十世紀四十年代，有假設認為有源自腫瘤的促血管生長因子的存在，隨後有人提出腫瘤的生長主要依賴於新生血管的觀點。
二十世紀七十年代，Folkman等提出了通過抑制血管生成治療腫瘤的設想，隨後的研究隨著相關工作的進展而日趨活躍，尤其在近十年中該領域的研究取得了長足的進展。2004年，第一個抗血管生成藥物avastin(靶分子是VEGF的單克隆抗體)被美國FDA正式批准上市，與化療藥物聯合用於治療轉移性結直腸癌，並取得了較好療效，證實了抗血管生成在腫瘤治療策略上的可行性。
1、抗血管生成的主要治療靶點由於新生血管的生成是一個涉及多種細胞增殖、凋亡及細胞外基質降解及重塑的複雜過程，因此，從理論上講，針對血管生成過程的任一環節均可能阻斷血管的生成。按照抗血管生成產品的作用機制，大致可分為：
1) 血管內皮細胞抑制劑：如endostatin、angiostatin等，可抑制內皮細胞增殖，誘導其凋亡;Linomide可抑制內皮細胞遷移。
2) 血管生成因子或相關受體的抑制劑：如針對VEGF及VEGF受體的抗體，可溶性VEGF受體等，它們能通過抑制VEGF的活性而抑制內皮細胞的增殖和遷移。
3) 細胞外基質降解抑制劑：如MMPs的抑制劑能阻斷MMPs的活性而抑制基質降解，進而阻斷內皮細胞和腫瘤細胞的遷移和侵襲。
4) 粘附分子抑制劑：如針對一些粘附分子的抗體，能阻斷內皮細胞粘附而抑制血管的形成。
5) 細胞內訊號傳導阻斷劑：由於VEGF受體、bFGF受體等均是酪氨酸激酶受體，因子與受體結合後能活化激酶活性而引起細胞增殖等，因此，酪氨酸激酶抑制劑能通過阻斷酪氨酸激酶活性阻斷內皮細胞的增殖和遷移。
但酪氨酸激酶抑制劑的特異性是決定該類藥物能否用於臨床的關鍵。在上述眾多的抗血管生成治療靶點中，以針對VEGF及VEGF受體的靶點治療最為引人關注。這是因為VEGF及VEGF受體在血管生成中的作用最為重要，同時二者在許多腫瘤細胞及腫瘤血管內皮細胞中均有高表達，因此是抗血管生成的相對最為理想的靶點，目前除VEGF抗體藥物已批准進入臨床外，其它許多針對VEGF及受體的藥物也處於不同的臨床試驗中。
2、抗血管生成的臨床試驗目前有許多抗血管生成抑制劑在進行臨床試驗，詳情可瀏覽網站：http://www. cancer.gov/clinicaltrials/developments/anti-angio-table。當前，以VEGF的抑制因子在臨床上取得的進展最快，VEGF抗體avastin是唯一一種由美國FDA批准在臨床上使用的抗腫瘤血管再生藥物。
FDA批准avastin上市前進行了大型、隨機、雙盲的臨床Ⅲ期試驗，在這個試驗中avastin作為一線用藥，與blous-IFL化療聯合應用於結腸直腸腫瘤患者。在試驗中與僅使用IFL+安慰劑組相比，blous-IFL與avastin聯合治療組患者的中位總體生存時間由15.6延長至20.3個月。
與此同時，無惡化生存期、藥物效應率和療效持續時間均有提高。雖然病人對avastin有較好耐受，但有2％的患者發生胃腸穿孔或刀口的癒合障礙。另外對於65歲以上的患者，相對於單獨使用化療，並發動脈栓塞的可能性增加兩倍。發生這些反應的機制尚不明確，人們猜測可能是細胞毒性藥物破壞了血管，而阻斷VEGF則加劇了這種破壞。
avastin用於非小細胞肺癌、腎細胞癌、轉移性乳腺癌治療的Ⅲ期臨床試驗也正在進行中。除avastin外，其它VEGF抑制劑也正在進行臨床試驗。許多針對VEGF受體的靶向性小分子藥物，如SU11348和Baf43-9006均已獲得重要進展。
SU11348能抑制VEGFRs、PDGFR、C-kit和Flt-3的活性，有報道稱，SU11348在治療耐受imatinib的胃腸腫瘤中取得明顯療效。Baf43-9006最初被認為是一種raf激酶抑制劑，後來的研究提示它也可以抑制VEGFR的活性。在對於晚期腎細胞癌患者的Ⅲ臨床試驗結果表明，單獨使用Baf43-9006可以使患者無進展生存期顯著延長。 AG-01376 有與SU11348相似的抑制激酶活性的作用。
在將其單獨使用治療轉移性腎細胞癌的Ⅱ期臨床試驗中，有效率達46％。 PTK787也是一個VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑。它與FOLFOX4化療方案聯合治療結腸癌患者已進入臨床Ⅲ期。通過對用PTK787治療的患者的調查評估，它對無進展生存時間的提高具有統計學意義。
具有較強抗血管生成活性的內源性多肽endostatin的重組藥物，在2005年已被我國SFDA批准上市，用於腫瘤的實驗性治療。研發中的各類主要抗血管生成產品及作用機制見表III。
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。