世界過敏組織（The World Allergy Organization,WAO）2003將藥物過敏定義為“免疫介導的藥物高敏反應”，又稱超敏反應。藥物超敏反應占藥品不良反應（adverse drug reactions, ADR）的3.4％～17.8％。抗結核藥物超敏反應（過敏反應）的診斷仍然是結核病臨床和實驗室工作者的難題，其金標準仍然是藥物激發試驗（drug provocation test，DPT）。但DPT的臨床風險較大，有可能引起患者死亡。其他專科醫生在遇上藥物超敏反應時通常是停用所有可能的過敏原性藥物，結核病的治療通常採用多藥聯合方案，如果出現藥物超敏反應時將此前所用藥物全部停用，則可能因高效抗結核藥物有限而給結核病的有效治療帶來極大困難。因此，尋求準確且安全的藥物超敏反應體外實驗檢測方法，一直是結核病臨床工作者和實驗室工作者的努力方向。
對超敏反應及其分型的認識
要找到準確且安全的藥物超敏反應體外實驗檢測方法，必須對超敏反應的發生機制有清楚的認識。藥物超敏反應屬於特異性免疫反應範疇，實質是異常的或病理性特異性免疫反應。超敏反應公認分為4型，亦有分為6型的意見。
Ⅰ型超敏反應由Ig E抗體介導，無補體參與。包括Ig E抗體產生、轉移和結合到靶細胞上的致敏階段，相同抗原再次進入機體與肥大細胞或嗜酸性粒細胞膜表面的Ig E發生特異性結合反應的發敏階段。臨床表現為過敏性休克、藥物性皮炎中的蕁麻疹和神經血管性水腫、消化道過敏、呼吸道過敏反應等。由於過敏性休克之外的Ⅰ型超敏反應不像過敏性休克那樣反應快速且可持續存在，亦有學者將其稱為Ⅰ型超敏反應性炎症或持續Ⅰ型超敏反應，抗組胺藥對此類患者效果良好。近期McNeil等指出，肥大細胞是過敏反應中的主要效應細胞，通過分泌組胺在各種炎症反應和免疫調節物有關疾病中發揮重要作用。Mrgprb2（人類G蛋白偶聯受體同源基因）是促使肥大細胞分泌的基礎。Mrgprb2突變鼠不會出現促分泌作用導致的組胺釋放、炎症反應和氣道收縮。從而認定Mrgprb2是發現和治療過敏反應的靶標。
Ⅱ型超敏反應又稱細胞溶解型或細胞毒型超敏反應。參與的抗體主要為Ig G，少數為Ig M。這些抗體與靶細胞本身的表面抗原或膜表面吸附的半抗原結合，或抗原抗體複合物吸附於靶細胞表面後，可以通過3個不同的途徑損傷靶細胞：
1、啟用補體，引起靶細胞溶解；
2、單核吞噬細胞吞噬並裂解靶細胞；
3、通過殺傷性淋巴細胞(killer lymphocyte，簡稱為“K細胞”）的Fc受體與靶細胞表面的抗體Fc段特異性結合，啟用K細胞繼而破壞靶細胞。臨床上主要表現為血液細胞的損傷和溶解破壞。有的學者將K細胞途徑的超敏反應列入Ⅵ型超敏反應，又稱抗體依賴性細胞毒性反應。某些抗細胞成分的抗體直接作用於細胞，刺激該細胞代謝功能增強，分泌功能亢進，但不破壞靶細胞，如過敏性甲狀腺功能亢進；也有學者將該型別列入Ⅴ型超敏反應，又稱為刺激型超敏反應。
Ⅲ型超敏反應又稱免疫複合物型超敏反應。是在一定條件下，可溶性抗原抗體免疫複合物沉積於血管壁，啟用補體，吸引中性粒細胞吞噬免疫複合物並釋放溶酶體酶，引起血管炎，導致全身性或區域性性炎症反應。臨床表現為血清病、腎小球腎炎、類風溼性關節炎、內源性哮喘、過敏性肺泡炎、其他免疫複合物病（如過敏性肝損傷）等。
Ⅳ型超敏反應又稱遲發性超敏反應。在某些抗原刺激下，T淋巴細胞被致敏，並大量增殖。當再次接觸相同抗原時，致敏淋巴細胞大量增殖，直接殺傷特異性變應原或破壞帶有變應原的細胞。臨床主要表現為傳染性變態反應、接觸性皮炎（表現為區域性紅腫、硬結、水泡甚至剝脫性皮炎）、移植排斥反應。
從以上機制可以看出，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反應主要是以B淋巴細胞介導或B淋巴細胞聯合輔助性T細胞（Th細胞）2型CD4 T淋巴細胞介導的體液免疫反應，只有Ⅳ型超敏反應屬於CD4 T淋巴細胞和CD8 T淋巴細胞介導的T淋巴細胞免疫反應範疇。有些變應原也可在同時或先後在同一個體引起不同型別的超敏反應。
在特異性免疫反應中存在免疫記憶細胞（長命淋巴細胞）和效應淋巴細胞（短命淋巴細胞）。免疫記憶細胞包括記憶性B淋巴細胞（memory B cell）和記憶性T淋巴細胞(memory T lymphocytes)；效應淋巴細胞包括漿細胞（plasma cell，PC）和效應T淋巴細胞。記憶T淋巴細胞中又分為中樞記憶T淋巴細胞（存在於淋巴器官中，以CD4 T淋巴細胞為主）和外週記憶性T淋巴細胞（存在於外周組織和外周血液中，以CD8 T淋巴細胞為主）。
再次接觸抗原時，首先是刺激記憶性淋巴細胞，記憶性淋巴細胞發揮免疫調節作用，促使淋巴細胞的動員、外周淋巴細胞增殖並轉化為效應淋巴細胞，發生對特異抗原的免疫反應。
抗結核藥物超敏反應實驗室診斷技術研究進展
探討安全有效的藥物超敏反應體外試驗方法一直是結核病工作者的努力方向。藥物超敏反應的實驗室診斷技術研究不斷進展，但至今未形成確定可在臨床推廣應用的方法。臨床上仍然依賴藥物激發試驗。實驗室研究進展概括為以下方面：
一、非特異性抗體檢測
免疫球蛋白Ig E、Ig G、Ig M、Ig A和補體是體液免疫反應的重要組成部分，參與Ⅰ型超敏反應的抗體是Ig E；參與Ⅱ型超敏反應的抗體主要是Ig G，少部分是Ig M；參與Ⅲ型超敏反應的抗體可以是Ig G、Ig M或Ig A及免疫複合物，該型超敏反應肯定需要補體的參與。因此，抗體Ig E、Ig G、Ig M、Ig A和補體檢測，特別是超敏反應發生前後的檢測結果對比，有利於Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反應的診斷和鑑別診斷[4-5,11-13]。但大多數患者在發生超敏反應前並未進行Ig E、Ig G、Ig M、Ig A和補體的檢測，一次性的檢測結果雖然有一定的參考意義，但臨床意義相對有限。
二、相關細胞因子檢測
Porebski等認為細胞毒性分子顆粒酶B(granzyme B)、顆粒溶素（granulysin）、CD107a的檢測，CD69細胞表面活化標誌分子、淋巴因子[白細胞介素（IL）-2、IL-5、IL-13和γ-干擾素（Interferon-γ,IFN-γ）］的評估，有利於過敏反應的判斷。根據免疫反應的一般原理，出現超敏反應前後的檢測資料對比分析更有意義，特別是分離的淋巴細胞進行體外特異性藥物刺激試驗產生的細胞因子分析可能具有診斷意義。
三、特異性抗藥抗體及補體檢測
已發現人體內有很多種特異性抗藥抗體的存在。抗藥抗體可用於藥物免疫測定、可作為毒素、藥物、激素的特異性拮抗劑和藥物研究的工具。並不是體記憶體在特異性抗藥抗體者都會發生超敏反應，還需進行補體及相關免疫複合物檢測，結合用藥史和超敏反應的臨床表現，特異性抗藥抗體檢測肯定有著重要的診斷參考價值。筆者於2001年提出，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反應的早期安全診斷，有待於特異性抗藥抗體體外檢測試劑的開發。但由於臨床醫生對抗體檢測方法學缺乏認識，實驗室人員又對這一領域未予重視，至今未見特異性抗結核藥物抗體檢測用於抗結核藥物超敏反應診斷的研究報告。
四、藥物刺激淋巴細胞（含B淋巴細胞和T淋巴細胞）增殖試驗或稱淋巴細胞刺激測試(drug-induced lymphocyte stimulation test，DLST)，或淋巴細胞轉化試驗(lymphocyte transformation test，LTT)
用藥物刺激分離的外周血單個核細胞（主要為B淋巴細胞和T淋巴細胞），觀察淋巴細胞增殖指數，是判斷引起超敏反應的藥物抗原體外安全檢測的方法之一。
當前國內外關於藥物刺激淋巴細胞增殖試驗的文獻報告的樣本例數大多較少、缺乏多中心前瞻性研究，雖然報告的特異性較好，但敏感性較低，且使用放射性[3H]胸苷標記淋巴細胞存在放射物儲存和處理隱患，不利於臨床應用推廣。還需要用非放射性的方法替代。一些文獻中進行的藥物刺激淋巴細胞增殖試驗使用的是外周血分離的單個核細胞，卻認為增殖的僅是T淋巴細胞，這是不準確的。其實，在特異性超敏抗原藥物刺激下，不僅記憶性T淋巴細胞可調節T淋巴細胞增殖並轉化為特異效應性T淋巴細胞，記憶性B淋巴細胞和Th2型T淋巴細胞也可調節B淋巴細胞增殖並轉化為特異性效應B淋巴細胞（漿細胞）[4-5,24-26]。
從前述超敏反應發生機制，藥物刺激淋巴細胞增殖試驗涵蓋了由B細胞和T細胞介導的超敏反應，也就是適用於各型超敏反應的檢測，應當是敏感度較高的。已有研究報告其敏感度較低，也可能與研究方法不完善有關。比如藥物激發試驗結果的判斷，不能僅憑不良反應的再現就確定是超敏反應，還應結合其他的免疫學檢測引數和中毒反應的相關檢測結果除外藥物中毒反應的可能性，這方面還需要進一步完善。另一方面，由於其適應性廣，不能區別超敏反應型別則是其缺點，也還需要進行其他的免疫學檢測方法對其進行補充。
五、特異性漿細胞檢測
主要是檢測藥物引起的特異性體液免疫反應，分離外周血單個核細胞，加入藥物刺激下培養，用標記漿細胞的方法檢測特異性漿細胞。有學者用酶聯免疫斑點技術(ELISPOT)檢測抗原刺激時分泌抗體的漿細胞計數[25],用流式細胞技術檢測靜息B細胞(CD27－CD38－)、記憶B細胞(CD27+CD38－)、漿細胞前體(CD27+CD38+)和漿細胞(CD27－CD38+)[26]。這些技術同樣可用於抗體免疫反應型別的過敏性藥物抗原的檢測和判斷。
六、特異性T淋巴細胞檢測
主要是檢測藥物引起的特異性T淋巴細胞免疫反應，分離外周血單個核細胞，加入藥物刺激下培養，用標記T淋巴細胞的方法檢測特異性淋巴細胞。
結核感染T細胞斑點試驗（T-SPOT. TB）已用於潛伏結核感染的診斷。其實T淋巴細胞釋放IFN-γ不僅與結核分枝桿菌感染相關，也與其他感染性疾病及炎性疾病甚至腫瘤相關，已有采用ELISPOT方法檢測葡萄球菌、瘧疾、弓形蟲、病毒等許多其他感染的相關研究報告[29-35]。當將T-SPOT.TB中特異性刺激抗原――結核分枝桿菌早期分泌蛋白6(ESAT-6)及培養濾液蛋白-10(CFP10)更換為其他病原生物的特異性抗原或過敏的特異性藥物抗原時，同樣可能用於其他感染性疾病或藥物過敏原的檢測或診斷，應當可用於抗結核藥物超敏反應的檢測和診斷。
七、過敏相關基因檢測
藥物超敏反應與患者特異質有關，與患者基因型有關。 藥物超敏反應綜合徵（DIHS）是一種以急性廣泛的面板損害伴發熱、淋巴結腫大、多臟器受累、嗜酸粒細胞增多及單核細胞增多等，血液學異常為特徵的嚴重全身性藥物反應。是由藥物及病毒再啟用引發的免疫過敏反應。近年來，免疫介導的重症藥物不良反應的免疫病理學和藥物基因學研究方面已取得重大進展，如T細胞介導的Stevens-Johnson綜合徵、表皮壞死鬆解性皮炎、藥物過敏性肝損傷、其他藥物過敏性綜合徵，研究顯示與不同的人類組織相容性抗原也稱白細胞抗原（HLA）I類和II類分子（包括HLA-B*15相關抗原）介導有關。人類G蛋白偶聯受體MRGPRX2是與過敏反應相關的許多小分子藥物的靶標。至今未見不同抗結核藥物過敏相關基因片段和位點的相關研究報告，建議進行抗結核藥物相關的基因學研究。
展望
綜上所述，用於藥物超敏反應的實驗室檢測方法是比較多的，包括非特異性抗體檢測、相關細胞因子檢測、特異性抗藥抗體檢測、淋巴細胞轉化試驗、特異性漿細胞檢測、特異性T淋巴細胞檢測、過敏相關基因檢測等方法。當前存在的主要問題是：結核病學界對現代技術的融會貫通、引入應用還不夠重視，需要整個結核病學界包括從事結核病學基礎研究者、實驗室應用研究者、臨床結核病診治研究者、結核病控制管理者共同努力。特別是特異性抗藥抗體檢測、特異性漿細胞檢測、特異性的T淋巴細胞檢測和抗結核藥物過敏的基因研究值得我們深入探討。我們應著手系統的、基礎的及臨床應用的多中心的研究。客觀分析現狀，找準研究方向，相信在不久的將來我們能找到抗結核藥物超敏反應體外試驗的最佳方法，形成新的安全的診斷抗結核藥物超敏反應的金標準。
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