科室: 神經內科 主任醫師 謝安木

  【治療原則】

  一、綜合治療

  應該對帕金森病的運動症狀和非運動症狀採取全面綜合的治療。治療方法和手段包括藥物治療、手術治療、運動療法、心理疏導及照料護理等。藥物治療為首選,且是整個治療過程中的主要治療手段,手術治療則是藥物治療的一種有效補充。目前應用的治療手段,無論是藥物或手術治療,只能改善患者的症狀,並不能阻止病情的發展,更無法治癒。因此,治療不僅要立足當前,並且需要長期管理,以達到長期獲益。

  二、用藥原則

  用藥原則應該以達到有效改善症狀、提高工作能力和生活質量為目標。提倡早期診斷、早期治療,不僅可以更好地改善症狀,而且可能會達到延緩疾病進展的效果。應堅持“劑量滴定”以避免產生藥物的急性副作用,力求實現“儘可能以小劑量達到滿意臨床效果”的用藥原則,避免或降低運動併發症尤其是異動症的發生率。

  治療應遵循循證醫學的證據,也應強調個體化特點,不同患者的用藥選擇需要綜合考慮患者的疾病特點(是以震顫為主,還是以強直少動為主)和疾病嚴重程度、有無認知障礙、發病年齡、就業狀況、有無共病、藥物可能的副作用、患者的意願、經濟承受能力等因素,儘可能避免、推遲或減少藥物的副作用和運動併發症。進行抗帕金森病藥物治療時,特別是使用左旋多巴時不能突然停藥,以免發生撤藥惡性綜合徵。

  【藥物治療】

  根據臨床症狀嚴重度的不同,可以將帕金森病的病程分為早期和中晚期,即將Hoehn-Yahr l~2.5級定義為早期,Hoehn-Yahr 3~5級定義為中晚期。以下我們分別對早期和中晚期帕金森病提出具體的治療意見。

  一、早期帕金森病的治療

  一旦早期診斷,即應儘早開始治療,爭取掌握疾病的修飾時機,對今後帕金森病的整個治療成敗起關鍵性作用。早期治療可以分為非藥物治療(包括認識和了解疾病、補充營養、加強鍛鍊、堅定戰勝疾病的信心以及社會和家人對患者的理解、關心與支援)和藥物治療。一般疾病初期多予單藥治療,但也可採用優化的小劑量多種藥物(體現多靶點)的聯合應用,力求達到療效最佳、維持時間更長而運動併發症發生率最低的目標。

  藥物治療包括疾病修飾治療藥物和症狀性治療藥物。疾病修飾治療藥物除了可能的疾病修飾作用外,也具有改善症狀的作用;症狀性治療藥物除了能夠明顯改善疾病症狀外,部分也兼有一定的疾病修飾作用。

  疾病修飾治療的目的是延緩疾病的進展。目前,臨床上可能有疾病修飾作用的藥物主要包括單胺氧化酶B型(MAO-B)抑制劑和多巴胺受體(DR)激動劑等。MAO-B抑制劑中的司來吉蘭+維生素E(DATATOP)和雷沙吉蘭(ADAGIO)臨床試驗可能具有延緩疾病進展的作用;DR激動劑中的普拉克索CALM-PD研究和羅匹尼羅REAL-PET研究提示其可能具有疾病修飾的作用。大劑量(1200mg/d)輔酶Q10的臨床試驗也提示其可能具有疾病修飾的作用。

  (一)首選藥物原則

  1、早髮型患者,在不伴有智慧減退的情況下,可有如下選擇:

  ①非麥角類DR激動劑;

  ②MAO-B抑制劑;

  ③金剛烷胺;

  ④複方左旋多巴;

  ⑤複方左旋多巴+兒茶酚-0-甲基轉移酶(COMT)抑制劑。首選藥物並非按照以上順序,需根據不同患者的具體情況而選擇不同方案。若遵照美國、歐洲的治療指南應首選方案①、②或⑤;若患者由於經濟原因不能承受高價格的藥物,則可首選方案③;若因特殊工作之需,力求顯著改善運動症狀,或出現認知功能減退,則可首選方案④或⑤;也可在小劑量應用方案①、②或③時,同時小劑量聯合應用方案④。對於震顫明顯而其他抗帕金森病藥物療效欠佳的情況下,可選用抗膽鹼能藥,如苯海索。

  2、晚髮型或有伴智慧減退的患者,一般首選複方左旋多巴治療。隨著症狀的加重,療效減退時可新增DR激動劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑治療。儘量不應用抗膽鹼能藥物,尤其針對老年男性患者,因其具有較多的副作用。

  (二)治療藥物

  1、抗膽鹼能藥:目前國內主要應用苯海索,劑量為1~2mg,3次/d。主要適用於伴有震顫的患者,而對無震顫的患者不推薦應用。對<60歲的患者,要告知長期應用本類藥物可能會導致其認知功能下降,所以要定期複查認知功能,一旦發現患者的認知功能下降則應立即停用;對≥60歲的患者最好不應用抗膽鹼能藥。狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。

  2、金剛烷胺:劑量為50~100mg,2~3次/d,末次應在下午4時前服用。對少動、強直、震顫均有改善作用,並且對改善異動症有幫助(C級證據)。腎功能不全、癲癇、嚴重胃潰瘍、肝病患者慎用,哺乳期婦女禁用。

  3、複方左旋多巴(苄絲肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴):初始用量為62.5~125.0 mg,2~3次/d,根據病情而逐漸增加劑量至療效滿意和不出現副作用的適宜劑量維持,餐前l h或餐後1.5 h服藥。以往多主張儘可能推遲應用,因為早期應用會誘發異動症;現有證據提示早期應用小劑量(≤400 mg/d)並不增加異動症的發生。複方左旋多巴常釋劑具有起效快的特點,而控釋劑具有維持時間相對長,但起效慢、生物利用度低,在使用時,尤其是2種不同劑型轉換時需加以注意。活動性消化道潰瘍者慎用,狹角型青光眼、精神病患者禁用。

  4、DR激動劑:目前大多推崇非麥角類DR激動劑為首選藥物,尤其適用於早髮型帕金森病患者的病程初期。因為,這類長半衰期製劑能避免對紋狀體突觸後膜的DR產生“脈衝”樣刺激,從而預防或減少運動併發症的發生。激動劑均應從小劑量開始,逐漸增加劑量至獲得滿意療效而不出現副作用為止。DR激動劑的副作用與複方左旋多巴相似,不同之處是它的症狀波動和異動症發生率低,而體位性低血壓、腳踝水腫和精神異常(幻覺、食慾亢進、性慾亢進等)的發生率較高。

  DR激動劑有2種類型,麥角類包括溴隱亭、培高利特、d-二氫麥角隱亭、卡麥角林和麥角乙脲;非麥角類包括普拉克索、羅匹尼羅、吡貝地爾、羅替戈汀和阿樸嗎啡。麥角類DR激動劑可導致心臟瓣膜病變和肺胸膜纖維化,因此,目前已不主張使用,其中培高利特在國內已停用。

  目前國內上市多年的非麥角類DR激動劑有:

  ①吡貝地爾緩釋劑:初始劑量為50mg,每日1次,易產生副反應患者可改為25 mg,每日2次,第2周增至50 mg,每日2次,有效劑量為150 mg/d,分3次口服,最大劑量不超過250 mg/d;

  ②普拉克索:有2種劑型:常釋劑和緩釋劑。常釋劑的用法:初始劑量為0.125 mg,每日3次(個別易產生副反應患者則為1~2次),每週增加0.125 mg,每日3次,一般有效劑量為0.50~0.75 mg,每日3次,最大劑量不超過4.5 mg/d。緩釋劑的用法:每日的劑量與常釋劑相同,但為每日1次服用。

  即將上市的非麥角類DR激動劑有:①羅匹尼羅:初始劑量為0.25 mg,每日3次,每週增加0. 75 mg至每日3 mg,一般有效劑量為每日3~9mg,分3次服用,最大日劑量為24 mg;②羅替戈汀:初始劑量2 mg,每日1次,每週增加2 mg,一般有效劑量早期患者為每日6~8 mg,中晚期患者為8~16 mg。

  國內上市多年的麥角類DR激動劑有:

  ①溴隱亭:0. 625 mg,每日1次,每隔5天增加0. 625 mg,有效劑量3.75~15. 00 mg/d,分3次口服;

  ②a-二氫麥角隱亭:2.5 mg,每日2次,每隔5天增加2.5mg,有效劑量30~ 50 mg/d,分3次口服。上述5種藥物之間的劑量轉換為:吡貝地爾:普拉克索:羅匹尼羅:溴隱亭:d-二氫麥角隱亭=100:1:5:10:60),因個體差異僅作為參考。

  5、MAO-B抑制劑:主要有司來吉蘭和雷沙吉蘭,其中司來吉蘭有常釋劑和口腔黏膜崩解劑。司來吉蘭(常釋劑)的用法為2.5~5.0 mg,每日2次,在早晨、中午服用,勿在傍晚或晚上應用,以免引起失眠,或與維生素E 2000 U合用(DATATOP方案);口腔黏膜崩解劑的吸收、作用、安全性均好於司來吉蘭常釋劑,用量為1. 25~2.50 mg/d。雷沙吉蘭的用量為1 mg,每日1次,早晨服用。胃潰瘍者慎用,禁與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)合用。

  6、COMT抑制劑:在疾病早期首選複方左旋多巴+COMT抑制劑如恩他卡朋雙多巴片(為恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴複合製劑,按左旋多巴劑量不同分成4種劑型治療,不僅可以改善患者症狀,而且有可能預防或延遲運動併發症的發生,但FIRST-STEP及STRIDE-PD研究提示恩他卡朋雙多巴早期應用並不能推遲運動併發症且增加異動症發生的機率,目前尚存爭議,有待進一步來驗證;在疾病中晚期,應用複方左旋多巴療效減退時可以新增恩託卡朋或託卡朋治療而達到進一步改善症狀的作用。

  恩託卡朋用量為每次100~200mg,服用次數與複方左旋多巴相同,若每日服用複方左旋多巴次數較多,也可少於複方左旋多巴次數,需與複方左旋多巴同服,單用無效。託卡朋每次用量為100 mg,每日3次,第一劑與複方左旋多巴同服,此後間隔6h服用,可以單用,每日最大劑量為600 mg。其藥物副作用有腹瀉、頭痛、多汗、口乾、轉氨酶升高、腹痛、尿色變黃等。託卡朋可能會導致肝功能損害,需嚴密監測肝功能,尤其在用藥之後的前3個月。

  二、中晚期帕金森病的治療

  中晚期帕金森病,尤其是晚期帕金森病的臨床表現極其複雜,其中有疾病本身的進展,也有藥物副作用或運動併發症的因素參與其中。對中晚期帕金森病患者的治療,一方面要繼續力求改善患者的運動症狀;另一方面要妥善處理一些運動併發症和非運動症狀。

  (一)運動併發症的治療

  運動併發症(症狀波動和異動症)是帕金森病中晚期常見的症狀,調整藥物種類、劑量及服藥次數可以改善症狀,手術治療如腦深部電刺激術(DBS)亦有療效。

  1、症狀波動的治療:症狀波動主要包括劑末惡化、開-關現象。

  劑末惡化的處理方法為:

  ①不增加服用複方左旋多巴的每日總劑量,而適當增加每日服藥次數,減少每次服藥劑量(以仍能有效改善運動症狀為前提),或適當增加每日總劑量(原有劑量不大的情況下),每次服藥劑量不變,而增加服藥次數;

  ②由常釋劑換用控釋劑以延長左旋多巴的作用時間,更適宜在早期出現劑末惡化,尤其發生在夜間時為較佳選擇,劑量需增加20%~30%(美國指南認為不能縮短“關”期,為C級證據,而英國NICE指南推薦可在晚期患者中應用,但不作為首選,為B級證據);

  ③加用長半衰期的DR激動劑,其中普拉克索、羅匹尼羅為B級證據,卡麥角林、阿樸嗎啡為C級證據,溴隱亭不能縮短“關”期,為C級證據,若已用DR激動劑而療效減退可嘗試換用另一種DR激動劑;

  ④加用對紋狀體產生持續性DA能刺激的COMT抑制劑,其中恩託卡朋為A級證據,託卡朋為B級證據;

  ⑤加用MAO-B抑制劑,其中雷沙吉蘭為A級證據,司來吉蘭為C級證據;

  ⑥避免飲食(含蛋白質)對左旋多巴吸收及通過血腦屏障的影響,宜在餐前1h或餐後1.5h服藥,調整蛋白飲食可能有效;

  ⑦手術治療主要為丘腦底核(STN)行DBS可獲裨益,為C級證據。對開一關現象的處理較為困難,可以選用口服DR激動劑,或可採用微泵持續輸注左旋多巴甲酯或乙酯或DR激動劑(如麥角乙脲等)。

  2、異動症的治療:異動症(AIMs)又稱為運動障礙,包括劑峰異動症、雙相異動症和肌張力障礙。

  對劑峰異動症的處理方法為:

  ①減少每次複方左旋多巴的劑量;

  ②若患者是單用複方左旋多巴,可適當減少劑量,同時加用DR激動劑,或加用COMT抑制劑;

  ③加用金剛烷胺(C級證據);

  ④加用非典型抗精神病藥如氯氮平;

  ⑤若使用複方左旋多巴控釋劑,則應換用常釋劑,避免控釋劑的累積效應。

  對雙相異動症(包括劑初異動症和劑末異動症)的處理方法為:

  ①若在使用複方左旋多巴控釋劑應換用常釋劑,最好換用水溶劑,可以有效緩解劑初異動症;

  ②加用長半衰期的DR激動劑或延長左旋多巴血漿清除半衰期的COMT抑制劑,可以緩解劑末異動症,也可能有助於改善劑初異動症。微泵持續輸注DR激動劑或左旋多巴甲酯或乙酯可以同時改善異動症和症狀波動,目前正在試驗口服制劑是否能達到同樣效果。

  其他治療異動症的藥物如作用於基底節非DA能的腺苷A2A受體拮抗劑等治療效果的相關臨床試驗正在開展。對晨起肌張力障礙的處理方法為:睡前加用複方左旋多巴控釋片或長效DR激動劑,或在起床前服用複方左旋多巴常釋劑或水溶劑;對“開”期肌張力障礙的處理方法同劑峰異動症。手術治療方式主要為DBS,可獲裨益。

  (二)姿勢平衡障礙的治療

  姿勢平衡障礙是帕金森病患者摔跤的最常見原因,易在變換體位如轉身、起身和彎腰時發生,目前缺乏有效的治療措施,調整藥物劑量或添加藥物偶爾奏效。主動調整身體重心、踏步走、大步走、聽口令、聽音樂或拍拍子行走或跨越物體(真實的或假想的)等可能有益。必要時使用助行器甚至輪椅,做好防護。

  (三)非運動症狀的治療

  帕金森病的非運動症狀涉及許多型別,主要包括感覺障礙、精神障礙、自主神經功能障礙和睡眠障礙, 需給予積極、相應的治療 。

  1、精神障礙的治療:最常見的精神障礙包括抑鬱和(或)焦慮、幻覺、認知障礙或痴呆等。首先需要甄別患者的精神障礙是由抗帕金森病藥物誘發,還是由疾病本身導致。若為前者則需根據易誘發患者精神障礙的機率而依次逐減或停用如下抗帕金森病藥物:抗膽鹼能藥、金剛烷胺、MAO-B抑制劑、DR激動劑;若採取以上措施患者的症狀仍然存在,在不明顯加重帕金森病的運動症狀的前提下,可將複方左旋多巴逐步減量。如果藥物調整效果不理想,則提示患者的精神障礙可能為疾病本身導致,就要考慮對症用藥。

  針對幻覺和妄想的治療, 推薦選用氯氮平或喹硫平,前者的作用稍強於後者,但是氯氮平會有1% ~2%的機率導致粒細胞缺乏症,故需監測血細胞計數。對於抑鬱和(或)焦慮的治療,可應用選擇性SSRI,也可應用DR激動劑,尤其是普拉克索既可以改善運動症狀,同時也可改善抑鬱症狀。勞拉西泮和地西泮緩解易激惹狀態十分有效。針對認知障礙和痴呆的治療,可應用膽鹼酯酶抑制劑,如利伐斯明、多奈哌齊等,以及美金剛,其中利伐斯明的證據較為充分。

  2、自主神經功能障礙的治療:最常見的自主神經功能障礙包括便祕、泌尿障礙和位置性低血壓等。對於便祕,攝入足夠的液體、水果、蔬菜、纖維素和乳果糖(10-20g/d)或其他溫和的導瀉藥物能改善便祕症狀,如乳果糖、龍薈丸、大黃片、番瀉葉等;也可加用胃蠕動藥,如多潘立酮、莫沙必利等。需要停用抗膽鹼能藥並增加運動。

  對泌尿障礙中的尿頻、尿急和急迫性尿失禁的治療,可採用外周抗膽鹼能藥,如奧昔布寧、溴丙胺太林、托特羅定和莨菪鹼等;而對逼尿肌無反射者則給予膽鹼能製劑(但需慎用,因會加重帕金森病的運動症狀),若出現尿瀦留,應採取間歇性清潔導尿,若由前列腺增生肥大引起,嚴重者必要時可行手術治療。位置性低血壓患者應增加鹽和水的攝入量;睡眠時抬高頭位,不要平躺;可穿彈力褲;不要快速地從臥位或坐位起立;首選α-腎上腺素能激動劑米多君治療,且療效最佳;也可使用選擇性外周多巴胺受體拮抗劑多潘立酮。

  3、睡眠障礙的治療:睡眠障礙主要包括失眠、快速眼動期睡眠行為異常(RBD)、白天過度嗜睡(EDS)。失眠最常見的問題是睡眠維持困難(又稱睡眠破碎)。頻繁覺醒可能使得震顫在淺睡眠期再次出現,或者由於白天服用的多巴胺能藥物濃度在夜間已耗盡,患者夜間運動不能而導致翻身困難,或者夜尿增多。如果與夜間的帕金森病症狀相關,加用左旋多巴控釋劑、DR 激動劑或COMT抑制劑則會有效。

  如果正在服用司來吉蘭或金剛烷胺,尤其在傍晚服用者,首先需糾正服藥時間,司來吉蘭需在早晨、中午服用,金剛烷胺需在下午4 點前服用;若無明顯改善,則需減量甚至停藥,或選用短效的鎮靜安眠藥。對RBD患者可睡前給予氯硝西泮,一般0.5mg就能奏效。EDS可能與帕金森病的嚴重程度和認知功能減退有關,也可與抗帕金森病藥物DR激動劑或左旋多巴應用有關。如果患者在每次服藥後出現嗜睡,則提示藥物過量,將用藥減量會有助於改善EDS;也可予左旋多巴控釋劑代替常釋劑,可能會有助於避免或減輕服藥後嗜睡。

  4、感覺障礙的治療:最常見的感覺障礙主要包括嗅覺減退、疼痛或麻木、不寧腿綜合徵(RLS)。嗅覺減退在帕金森病患者中相當常見,且多發生在運動症狀出現之前多年,但是目前尚無明確措施能夠改善嗅覺障礙。

  疼痛或麻木在帕金森病尤其在晚期帕金森病患者中比較常見,可以由其疾病引起,也可以是伴隨骨關節病變所致,如果抗帕金森病藥物治療“開期”疼痛或麻木減輕或消失,“關期”復現,則提示由帕金森病所致,可以調整治療以延長“開期”。反之,則由其他疾病或其他原因引起,可以選擇相應的治療措施。對伴有RLS 的帕金森病患者,在入睡前2 h 內選用DR 激動劑如普拉克索治療十分有效,或給予複方左旋多巴也可奏效 。

  手術治療

  早期藥物治療顯效明顯,而長期治療的療效明顯減退,或出現嚴重的運動波動及異動症者可考慮手術治療,詳見中國帕金森病腦深部電刺激療法專家共識 。需要強調的是手術可以明顯改善運動症狀,但不能根治疾病,術後仍需應用藥物治療,但可相應減少劑量。

  手術需嚴格掌握其適應證,非原發性帕金森病的帕金森疊加綜合徵患者是手術的禁忌證。手術對肢體震顫和(或)肌強直有較好的療效,但對軀體性中軸症狀如姿勢平衡障礙則無明顯療效。手術方法主要包括神經核毀損術和DBS,DBS 因其相對無創、安全和可調控性而作為主要選擇。

  手術靶點包括蒼白球內側部(GPI)、丘腦腹中間核(VIM和丘腦底核(STN),其中在STN行DBS對改善震顫、強直、運動遲緩和異動症的療效最為顯著。術前對左旋多巴敏感可作為STN DBS治療估計預後的指標(B 級證據),年齡和病程可作為STN DBS估計預後的指標,病程短的年輕患者可能較病程長且年齡大的患者術後改善更為明顯(C 級證據),然而尚無足夠證據就GPI 和VIM DBS的預後因素做出任何建議(U 級證據)。

  康復與運動療法

  康復與運動療法對帕金森病症狀的改善乃至對延緩病程的進展可能都有一定的幫助 。帕金森病患者多存在步態障礙、姿勢平衡障礙、語言和(或)吞嚥障礙等,可以根據不同的行動障礙進行相應的康復或運動訓練。如健身操、太極拳、慢跑等運動;進行語言障礙訓練、步態訓練、姿勢平衡訓練等。若能每日堅持,則有助於提高患者的生活自理能力,改善運動功能,並能延長藥物的有效期。

  心理疏導

  帕金森病患者多存在抑鬱等心理障礙,抑鬱可以發生在帕金森病運動症狀出現前和出現之後,是影響患者生活質量的主要危險因素之一,同時也會影響抗帕金森病藥物治療的有效性。因此,對帕金森病的治療不僅需要關注改善患者的運動症狀,而且要重視改善患者的抑鬱等心理障礙,予以有效的心理疏導和抗抑鬱藥物治療並重,從而達到更滿意的治療效果。

  照料護理

  對帕金森病患者除了專業性的藥物治療以外,科學的護理對維持患者的生活質量也是十分重要的。科學的護理往往對於有效控制病情、改善症狀起到一定的輔助治療作用;同時也能夠有效地防止誤吸或跌倒等可能意外事件的發生。

  總之,帕金森病的治療沒有絕對的固定模式,因為不同患者之間的症狀可能會存在區別,對治療的敏感度也存在一定差異。不同患者對治療的需求存在不同,同一患者在不同病情階段對治療的需求也不盡相同。因此,本指南可能適用於一般規律,在臨床實際應用時,需注意詳細瞭解患者的病情(疾病嚴重程度、症狀型別等)、治療反應情況(是否有效、起效時間、作用維持時間、“開期”延長和“關期”縮短時間、有無副作用或併發症)等,結合您自己的治療經驗,既遵循指南,又體現個體化原則,以期達到更為理想的治療效果。

注:此資訊源于網路收集,如有健康問題請及時咨詢專業醫生。


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