尼美舒利顆粒最常見的不良反應是胃腸道反應，如灼熱、噁心、胃痛。極少情況下，患者服藥後出現過敏性皮疹。此外，可能導致肝腎功能損害和胃出血，故胃腸道潰瘍者、肝腎功能嚴重不全者、對尼美舒利過敏者應禁用。即使使用尼美舒利未產生上述副作用，也須注意到本品如同其它非甾體消炎藥一樣，可能產生頭暈、嗜睡、胃潰瘍或腸胃出血以及史蒂文斯--約翰遜綜合症。老年患者使用非甾體抗炎藥出現不良反應的頻率增加，尤其是胃腸道出血和穿孔，其風險可能是致命的。
根據控制症狀的需要，在最短治療時間內使用最低有效劑量，可以使不良反應降到最低。罕見本品引起嚴重肝損傷的報道，致死性報道更為罕見。服用本品治療期間出現肝損傷症狀(如厭食，噁心，嘔吐，腹痛，疲倦，尿赤)的患者及肝功能檢查出現異常的患者應該被終止治療，這些患者不應該繼續服用本品。
建議患者避免同時使用鎮痛藥物，不推薦聯合應用其它非甾體類抗炎藥物。有可能導致患者出現消化道出血或潰瘍穿孔，如果出現消化道出血或潰瘍，應終止本品的治療。由於本品可影響血小板的功能，因此對於伴有出血傾向的患者應謹慎使用。然而，本品不能作為乙醯水楊酸預防心血管事件方面的替代品。本品可能損害女性的生育能力，因此不推薦用於準備受孕的女性。
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