科室: 胸外科 副主任醫師 徐平

  非小細胞肺癌2010年NCCN指南更新

  《指南》採用了2009年國際肺癌協會(IASLC)推薦的最新TNM分期。該分期分析的NSCLC病例數達68463例,修訂表現在T分期和M分期中,N分期無變化,詳細包括:①腫瘤≤7cm為T2,>7cm為T3,同時將T1和T2各分為a、b兩個亞組,即T1a≤2cm,T1b>2cm且≤3cm,T2a>3cm且≤5cm,T2b>5cm且≤7cm;②原發腫瘤所在同一肺葉內有單個或多個衛星結節由T4升級為T3,同側非原發腫瘤所在肺葉單個或多個結節由M升級為T4;③惡性胸水或惡性心包積液由T4晉級為M1a,遠處轉移變卦為M1b。總體分期也相應更新,T2aN0M0和T2aN1M0辨別由ⅠB、ⅡB期變卦為ⅡA期,T4N0~1M0由ⅢB期升級為ⅢA期。

  新的TNM分期更好地表現了不同期別的預後差別,但因其建立於回顧性分析的基礎上,對預後的影響尚需後續研究的進一步驗證。

  晚期NSCLC的治療

  手術切除

  根治性手術是晚期NSCLC患者的首選治療手腕,但對區域性根底條件差的患者無法行根治性手術,若能行根治性放療或侷限性手術切除,可進步其5年生活率。因而,《指南》推薦,關於Ⅰ期和Ⅱ期縱隔淋巴結陰性而因醫學原因不能手術者,可行根治性放療或侷限性手術切除(2A類推薦),並對手術和放療準則取消限定。其中,侷限性手術切除包括:肺段切除術(首選)或楔形切除術,僅用於三類特殊人群:①可儲存肺組織很少或許因其他重要合併症而不能承受根治術;②四周型結節≤2cm,並至多契合組織學型別為單純細支氣管肺泡癌或CT顯示結節磨玻璃樣改動≥50%中的一項;③影像學隨診證明腫瘤倍增工夫≥400天(2B類推薦)。

  輔助治療

  《指南》進一步明白了術後輔助治療的適用人群。《指南》不再推薦將輔助化療作為ⅠA期及非高危ⅠB期患者的治療選擇。ⅠA期術後切緣陽性的患者實踐上仍屬於晚期,二次切除成為首選的治療方式,直接同步化放療僅作2B類推薦,無論手術還是化放療後均不再建議行輔助化療。關於ⅠB期切緣陽性的治療以及Ⅱ期的輔助化療,《指南》無更新。

  高危ⅠB在原有根底上新增了腫瘤>4cm、髒層胸膜受累、Nx(無法評價淋巴結形態)三項。依據CALGB9633研究的亞組分析後果,《指南》建議對腫瘤>4cm的人群停止術後輔助化療。髒層胸膜受累提示手術切緣間隔腫瘤偏近,能夠招致切除不充沛,而Nx則提示淋巴結能夠打掃缺乏,該二人群的復發風險高於非高危ⅠB期患者,因而建議予以輔助化療,但是《指南》並未提供初級別的循證醫學證據。

  關於有不良因素(淋巴結清掃不充沛、淋巴結囊外侵犯、多站淋巴結陽性以及切陽性)並且切緣陰性的ⅡA、ⅡB期患者的同步放化療,由於專家組意見分歧較大,《指南》中推薦級別降為3類。

  T3Ⅱ期的治療

  《指南》中T3Ⅱ期的概念有所拓展,包括了>7cm的腫瘤、同一肺葉衛星結節(原屬於T4)以及直接侵犯胸壁或縱隔胸膜的T3。T3>7(腫瘤>7cm)、T3satell(同一肺葉中有分開的結節)的治療形式為完全性切除+術後輔助化療。關於侵犯胸壁、縱隔或接近氣管的T3Ⅱ期肺癌,假如術前評價為可切除,首選肺葉或全肺切除和縱隔淋巴結打掃。假如術前評價為不可切除,首選同期放化療,2~3個週期化療和40Gy放療後重新評價手術可切除性,假如可切除則行手術,假如不可切除則繼續放化療。

  部分早期NSCLC的治療

  部分早期NSCLC主要指ⅢA期、ⅢB期腫瘤,包括侵犯胸壁、接近氣道或縱隔重要臟器(T3~4),N2或N3站淋巴結陽性,以及肺上溝瘤和孤立肺結節。

  ⅢA期的治療

  ⅢA期NSCLC具有手術根治的能夠,多學科綜合治療依然為推薦治療形式,《指南》更新也集中於討論最佳治療形式。

  對T4N0~1ⅢA期患者,首先應由有經歷的內科醫生評價手術可行性,對可切除腫瘤的首選治療方式為手術(1類推薦),也可選擇術前行新輔助化放療或化療(2A類推薦),以達到降期及減少潛在微轉移、改善無病生活的目的。如為完全性切除,考慮術後輔助化療。如切緣陽性,推薦術後放療和含鉑方案化療。

  N2淋巴結陽性包括兩類,一為“必然性”N2陽性,即術前未發現而在術後病理中發現陽性;另一為術前即已評價為N2陽性。關於“必然性”N2陽性者,依然推薦術後輔助化療序貫放療,由於部分復發是其最罕見的復發形式,放療應儘早開始,實踐上區域性中心的術後放療照射野包括了切緣以增加部分復發。基於此,《指南》將原術後“縱隔放療”中的“縱隔”二字刪除,改為“術後放療”。關於術前即已評價為N2陽性者,《指南》重新論述了T3N2M0的治療,對T3>7依然建議在新輔助化放療或誘導化療後進行手術可行性評價,而對其他T3N2M0則推薦行根治性同步化放療,不再中途停止進行手術可行性評價。研究已證明,對N2陽性的NSCLC,誘導化放療後內科切除不能提高總生存率,亞組分析顯示,接受肺葉切除患者生活優於直接同步化放療,但全肺切除者生活則劣於直接同步化放療。因而,《指南》不再推薦對這區域性患者考慮手術。

  ⅢB期的治療

  《指南》採用了新TNM分期零碎,對ⅢB期NSCLC的表述也有了相應更新,主要包括:可切除不伴衛星灶的腫瘤(T3~4N0~1M0)進入ⅡB或ⅢA期,伴胸腔積液的腫瘤進入Ⅳ期,不伴胸腔積液、不可切除的腫瘤以及N3腫瘤仍為ⅢB期,這些情況的處置與2009版NCCN指南根本分歧。原可切除伴衛星灶的NSCLC,依據衛星灶所處肺葉不同辨別進入ⅡB、ⅢA或Ⅳ期,其治療見區域性肺結節。

  肺上溝瘤的治療

  肺上溝瘤地位較為特殊,因而被獨自列出。腫瘤若直接侵犯脊柱或椎管、臂叢神經上幹(頸8或以上)或包繞鎖骨下動脈為T4,而無上述證據時則為T3。由於T3或T4有時難以區分,所以2009版NCCN指南未將二者區別看待。但實踐上,T3期肺上溝瘤是明確可切除的,因而,《指南》對這區域性腫瘤獨自列出了治療流程,即同步化放療先行手術切除,並序貫輔助化療。T4期肺上溝瘤則被分為能夠切除和不可切除兩組,後續的治療流程與2009版NCCN指南分歧。

  肺結節的處置

  肺內的轉移性結節雖稱之為“轉移”,但與惡性漿膜腔積液或其他臟器轉移相比,預後不同,可手術切除者有治癒的可能。依據新分期,《指南》將肺內的轉移性結節細分為三種:與原發灶同一肺葉(T3)、同側肺但不同肺葉(T4)以及對側肺內轉移(M1a),並辨別提出了治療準則。

  關於前二者,假如原發灶可切除,《指南》推薦行手術治療,對術後切緣陰性者行輔助化療,對切緣陽性、能耐受者建議行同步化放療。關於對側肺內轉移,《指南》推薦了兩種治療形式。一為術前行新輔助治療(包括誘導化放療或誘導化療),術後切緣陰性者可察看,或依據患者對術前化療的敏理性和耐受性選擇輔助化療方案;切緣陽性者若術前未行放療,術後應先行放療,否則停止補救性化療。另一為直接手術治療,對術後切緣陰性者行輔助化療,切緣陽性者則行同步化放療序貫化療。關於孤立性肺轉移,假如原發灶和轉移灶均可治癒,《指南》推薦均按原發癌辨別停止處置。

  復發和轉移性NSCLC的治療

  由於惡性胸腔積液或心包積液的治療和預後與早期NSCLC愈加接近,因而新TNM分期零碎將其列為Ⅳ期,其處置準繩也與步更新。

  孤立臟器轉移

  眾多研究證明,孤立的腦轉移可以從手術中獲益,加用全腦放療(WBRT)能延伸總生活期,因而《指南》將手術切除腦轉移灶+WBRT列為1類推薦。一項薈萃分析顯示,關於有1~3個腦轉移灶的患者,WBRT後加用平面定向放射放療(SBRT)可以延伸總生活期,但有可能增加神經損傷,這方面證據尚不充足,因而《指南》將WBRT後加用SBRT僅作為2B類推薦。關於不能承受腦轉移灶手術的患者,依然推薦給予SBRT±WBRT(2A類推薦)。

  孤立的腎上腺轉移約佔肺癌病例的33%,關於能否可先行轉移灶切除,專家組分歧較大,因而《指南》仍作為3類推薦。另外,由於放療(三維適形放療或SBRT)或射頻融化關於不能手術的晚期肺癌可以帶來積極的生存獲益,因而《指南》對腎上腺轉移灶的處置由“切除”改為“部分治療”,即除手術之外尚可選擇放療或射頻融化等治療辦法。

  關於解剖學上可切除但由於其他緣由無法手術的患者,《指南》建議採用SBRT處置原發灶,但由於尚缺乏初級別的臨床證據,因而僅作為2B類推薦。關於解剖學上不可切除者,《指南》無更新。

  一線治療

  近年來,隨著諸多臨床研究後果的釋出,Ⅳ期NSCLC一線治療的選擇範圍分明擴充套件。《指南》依據患者體能情況(PS)對一線治療做出了相應推薦。

  關於PS為0~1的早期NSCLC有5種推薦:化療(1類推薦)、對合適人群的貝伐珠單抗+化療(2A類推薦)、對合適人群的培美曲塞+順鉑(1類推薦)、西妥昔單抗+長春地辛/順鉑(2B類推薦)、對錶皮生長因子受體(EGFR)漸變者的厄羅替尼(2A類推薦)。在前四條推薦中,《指南》基於研究資料更新對區域性合適人群及推薦級別停止了修正,例如,將“無腦轉移”從貝伐珠單抗合適人群中去除,明白指出培美曲塞+順鉑不適用於鱗癌患者,西妥昔單抗結合化療的推薦級別降為2B類。《指南》再次明白推薦對EGFR漸變者運用厄羅替尼。已有多項研究證明,EGFR漸變者承受吉非替尼或厄羅替尼一線治療能夠取得較好療效。來自亞洲的IPASS研究顯示,EGFR漸變者承受吉非替尼一線治療的疾病停頓風險較紫杉醇+卡鉑治療低,但無漸變者則相反。

  關於PS≥2的早期NSCLC,《指南》主要有兩方面變化。首先,關於PS為2的患者,可選擇鉑類為根底的兩藥結合化療,但應選擇性給予足量順鉑,由於這區域性人群對化療的耐受效能夠較差。其次,IPASS研究的入組患者中包括了PS=2的早期NSCLC患者,這區域性人群若存在EGFR漸變,一線運用吉非替尼仍可獲益。另外,日本的一項Ⅲ期研究顯示吉非替尼一線治療獲益一樣存在於PS為3~4的人群。由於吉非替尼在美國未上市,因而《指南》推薦同類的厄羅替尼一線用於EGFR漸變的PS≥2的早期NSCLC患者。從《指南》看,厄羅替尼適用於EGFR突變的各種PS評分的患者,但數項研究後果顯示,KRAS突變的患者不能從EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療中獲益,因而《指南》再次強調關於這區域性人群應首先考慮厄羅替尼之外的治療。

  維持治療

  由於一線化療僅繼續4~6個週期,後續是察看還是維持治療成為近年關注焦點之一,諸多的臨床實驗也應運而生。《指南》依據這些研究後果指出,維持治療或隨訪均為可行,並將維持治療分為兩類:①持續維持治療,指在一線治療4~6個週期之後,假如無疾病停頓,運用至多一種一線治療曾用藥物維持治療;②換藥維持治療,指在一線治療4~6個週期之後,若無疾病停頓,運用另一種不包括在一線方案中的藥物維持治療。目前尚無證據支援傳統的細胞毒藥物可用於持續維持治療。基於ECOG4599、FLEX、JMEN研究,《指南》推薦的持續維持治療藥物包括:①貝伐單抗(1類推薦),但須在4~6個週期含鉑兩藥化療結合貝伐單抗治療後應用;②西妥昔單抗(1類推薦),但須在4~6個週期順鉑+長春瑞濱結合西妥昔單抗治療後應用;③培美曲塞(2B類推薦),僅針對非鱗癌患者。關於換藥維持治療,《指南》推薦級別均不高:①培美曲塞(2B類推薦),僅針對非鱗癌患者;②厄羅替尼(2B類推薦);③多西他賽(3類推薦)。前二條推薦證據來自JMEN研究和SATURN研究。多西他賽維持治療的證據缺乏,專家組意見分歧較大。

  二線治療

  厄羅替尼已被《指南》推薦用於EGFR漸變患者的一線治療,那麼失敗後治療方案如何選擇,目前尚無初級別的循證醫學證據可供參考。由於鉑類是治療NSCLC的主要用藥,其療效明顯。因而,專家組以為一線厄羅替尼治療停止後可選擇含鉑的兩藥結合方案(2B類推薦)。另外,BR.21研究亞組分析顯示,EGFR漸變患者有能夠從厄羅替尼二線治療中獲益,而且獲益人群包括PS為3的患者,因而,專家組以為PS=4的患者也能夠會從中獲益,但僅限於EGFR突變的人群。

  培美曲塞二線治療療效與多西他賽相當,但不良反響較少,《指南》指出培美曲塞用於腺癌和大細胞癌患者的治療優於多西他賽。

  美國國立綜合癌症網路(NCCN)制定的臨床理論指南是目前我國腫瘤診療的主要參考指南。隨著最新的非小細胞肺癌(NSCLC)循證醫學證據的釋出,《NCCN非小細胞肺癌臨床理論指南(2010版)》(以下簡稱《指南》)也停止了相應的更新。上面就《指南》的更新作扼要概述。

  檢查及隨訪

  《指南》對這區域性的修正不多,主要包括三個方面:①擬行手術的四周型孤立性癌結節,發作淋巴結轉移的機率很低,應防止行術前有創檢查,因而《指南》推薦對這區域性人群首選在術中停止支氣管鏡檢查,但出於慎重,僅限於IA期(四周型T1abN0)人群;②支氣管內鏡超聲-透壁針吸活檢(EBUS-TBNA)曾經被證明在疾病分期和縱隔病灶診斷方面具有優勢,與PET/CT相比具有更高的敏理性和特異性,因而《指南》建議在對Ⅰ期和Ⅱ期患者治療前的評價檢查辦法中新增該檢查(2B類推薦);③由於目前尚無有力證據支援PET或腦MRI用於常規隨訪,因而《指南》不推薦這兩項檢查用於常規隨訪。

  在新的NSCLC TNM分期釋出後,2010版《指南》可謂“千呼萬喚始出來,猶抱琵琶半遮面”。基於一些初級別的循證醫學證據,《指南》推薦了許多新的治療方式,但仍有相當一區域性未達成共識,尚需求更多的臨床實驗驗證和支援。當然,關於《指南》更新,國際學者也應該選擇性地承受,在制定中國版指南時參考更多國際研究的證據,以更好地適用於中國人群。

注:此資訊源于網路收集,如有健康問題請及時咨詢專業醫生。


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