一、診斷、隨訪更新及表述改變
分子診斷
2014年NCCN指南更強調分子診斷。建議用足夠的組織進行分子亞型分類，如可能，必要時考慮重複活檢。對於較少的組織樣本，尤其是晚期NSCLC，免疫組化（IHC）檢測應讓位於分子診斷。多數情況下，檢測一個鱗癌標誌物（p63）和一個腺癌標誌物[甲狀腺轉錄因子1（TTF-1）]即足夠。
對於腺癌、大細胞癌或未分類的NSCLC，ALK檢測為1類推薦。對ALK重排的人群特點刪去了“傾向存在於年輕和晚期NSCLC患者中”，檢測也不僅侷限於肺腺癌。建議表皮生長因子受體（EGFR）±ALK作為NSCLC多重或新一代測序的兩個靶點進行檢測，尤其是不吸菸或標本較小的鱗癌及混合組織學型別患者（圖1）。對EGFR突變和ALK重排陰性患者，可考慮行其它突變檢測。
作為酪氨酸激酶抑制劑（TKI）針對的敏感突變，建議檢測EGFR外顯子21的L861突變和外顯子18的G719突變。TKI原發耐藥和KRAS突變相關，獲得性耐藥和EGFR激酶區（如T790M）第二位點突變、其他激酶（如MET）擴增、NSCLC向小細胞肺癌的組織學轉化以及上皮間充質轉化（EMT）相關。
隨訪
大於10mm非實性或部分實性結節，低劑量CT隨訪3~6個月後，考慮外科切除的條件除大小增加外，補充了“實性成分增多”的內容。
針對肺多發病變，對可觀察的有症狀低危者補充說明為“生長慢的亞實性小結節”；考慮治療的高危者補充說明為“亞實性結節生長加速或實性成分增加或脫氧葡萄糖（FDG）攝取增加”。無臨床及影像表現的Ⅰ~Ⅳ期NSCLC患者，通過病史和查體以及胸部CT（增強或平掃）每6~12個月監測2年，繼以病史查體和胸部CT平掃每年監測，該推薦由2B改為2A類。
表述改變
“支援治療（supportive care）”表述改為“綜合姑息性治療（integrate palliative care）”。T4擴充套件N0~1肺上溝瘤“邊界性可切除的（marginally resectable）”改為“可能切除的（possiblyresectable）”。
二、內科治療
靶向治療
2014年NCCN指南內科治療更強調了分子靶向治療藥物的應用。指南對攜帶遺傳學改變（驅動事件）患者的靶向藥物進行了總結（表1）。對ALK陽性患者的治療流程細化，尤其對進展後的治療也作了分類推薦。這充分顯示了分子標誌物指導下的個體化治療是肺癌的治療方向。
一線治療
對肺腺癌、大細胞癌或未分類NSCLC中EGFR敏感突變陽性患者，一線化療前若發現EGFR基因突變，指南增加了阿法替尼的1類推薦。若在一線化療過程中發現EGFR突變，治療修改為“中斷或完成既定的化療方案，開始或增加厄洛替尼或阿法替尼治療（2B類）”（圖2）。指南補充“對EGFR突變陰性或未知的患者，厄洛替尼不應作為一線治療。”
二線治療
對於腺癌、大細胞癌，未分類的NSCLC中EGFR敏感突變的患者，根據LUX-Lung1研究結果，指南對無症狀進展、有症狀的孤立或多發腦轉移、全身孤立性的病變進展，均增加了阿法替尼二線治療的選擇（圖2）。根據CALGB30406研究，癌性腦膜炎可予厄洛替尼。如發生全身多發轉移，可予含鉑兩藥方案±貝伐珠單抗±厄洛替尼。對功能狀態評分（PS）0~2分EGFR突變和ALK陰性或狀態未知的NSCLC患者，二線治療增加了吉西他濱的選擇。
三線治療
對PS0~2分的NSCLC患者，如未應用過吉西他濱，三線治療增加了該藥選擇。指南補充說明“若患者一線和二線未應用過厄洛替尼或克唑替尼及如下藥物，則多西他賽、培美曲塞（對非鱗NSCLC）、吉西他濱作為2B類推薦。”
維持治療
新指南弱化了對維持治療的推薦，刪去了“持續當前方案直到疾病進展”的選擇。對EGFR和ALK陰性或未知的NSCLC患者，吉西他濱原藥維持從2A類變為2B類推薦。非鱗NSCLC中培美曲塞或厄洛替尼的換藥維持、鱗癌中多西他賽或厄洛替尼的換藥維持也從2A類變為2B類推薦。
三、外科手術及輔助治療
VATS地位的演變
電視輔助胸腔鏡外科手術（VATS）的雛形可追溯到1912年，但胸腔鏡下解剖性肺葉切除的成功僅是1992年的事情，迄今不過20年的時間。在短短的20年期間，VATS不僅在技術上日臻成熟，廣泛應用，更重要的是大量的證據從腫瘤學層面證實了VATS治療早期非小細胞肺癌（NSCLC）療效不亞於開放的肺切除術，甚至更好。
美國國立綜合癌症網路（NCCN）指南於2006版首次將VATS收錄其中，指出“只要不違反腫瘤治療標準和胸部手術切除原則，VATS或許可以作為可切除肺癌的可行的手術選擇之一”。從中可以看出其語氣的緩和與猶豫。因為，雖然有研究表明VATS比開放手術有一些優勢，比如，引起的術後急性和慢性胸痛較輕，住院時間較短，術後併發症和死亡率較低，術中出血或區域性區域復發的風險較小。另外，VATS還可以使老年及高危患者出院後的自理能力恢復較快，但當時仍有許多不同的聲音與爭論。
隨著越來越多有利於VATS的循證醫學證據的出現，同時發現VATS術後患者更容易接受並完成足量全程輔助化療，2010版指南修訂為“如患者無解剖學和手術方面禁忌證，只要不違反腫瘤治療標準和胸部手術切除原則，VATS治療NSCLC是一個合理的、可接受的術式”。當年的早期NSCLC治療仍是以開放手術為主。
2014版指南進一步更新為“如患者無解剖學和手術方面的禁忌證，只要不違反腫瘤治療標準和胸部手術切除原則，強烈推薦對早期NSCLC施行VATS或其它微創肺切除術”。不難看出，由於VATS技術的進步、應用以及循證醫學證據的增加，VATS已經成為治療早期NSCLC的主流術式，同時也不難理解開放手術的地位將會進一步下降。
術後輔助治療
對ⅠB~ⅡA期手術切緣陰性（R0）、有高危因素（腫瘤低分化、＞100px、髒層胸膜受侵和不完全的淋巴結采樣）的NSCLC患者，輔助化療的證據級別由2B類改為2A類。Ⅱ~ⅢA期手術切緣陽性患者，R1（顯微鏡下切緣陽性）與R2（肉眼腫瘤切緣陽性）的輔助治療原在腳註中說明，現指南在流程圖中專門區分開來。Ⅱ期R1患者推薦再切除＋化療或（序貫或同步）放化療，R2患者推薦再切除＋化療或同步放化療。ⅢA期R0患者明確輔助化療為1類推薦，其中N2患者推薦序貫放化療；R1患者推薦序貫或同步放化療；R2患者推薦同步放化療（圖3）。
四、放射治療
是否預防照射
RTOG9311試驗進行了NSCLC放療靶區的研究，證明不做預防照射並未降低療效，野外複發率略高，只對陽性病灶進行照射有助於提高照射劑量，降低毒性，進而提高遠期生存率，誘導化療能在一定程度上縮小腫瘤體積，為劑量提升創造條件。
早期NSCLC放療
對於Ⅰ期NSCLC，根治性手術±輔助化療仍是標準的治療模式，新版指南並未作過多改動，主要更新點有以下幾方面：
手術是ⅠA期NSCLC首選治療方法，因醫學原因不能手術或拒絕手術者，可行根治性放療，包括立體定向放療（SABRT），建議生物劑量大於100Gy。
對於ⅠB或Ⅱ期因醫學原因不能手術治療患者，治療推薦中增加了淋巴結狀態，N0者推薦接受根治性放療包括SABRT，對於其中高危患者接著進行輔助化療（2B類）；N1患者推薦接受根治性化放療（圖4）。臨床試驗結果已證實，對於不能手術的早期NSCLC患者，放化療比單純放療更優，同期放化療比序貫放化療更優。
區域性進展期及晚期NSCLC放療
Ⅲ期不能手術患者的標準治療為根治性同期放化療，RTOG0617研究在464例Ⅲ期NSCLC患者中，比較了標準劑量（60Gy）放療和高劑量（74Gy）放療，患者還接受紫杉醇和卡鉑化療，結果顯示標準劑量放療能更好地控制腫瘤的發展和擴散，甚至能改善總體生存，高劑量組患者死亡風險增高56％，腫瘤局部發展的風險增高37％。高劑量組結果較差的可能原因是增加了對心臟的輻射或引起尚未報告的中毒反應。兩種劑量放療報告的副反應比例接近，但高劑量組患者食管炎發生率更高（21％對7％)。
這項研究證實Ⅲ期NSCLC同期放化療的放射標準劑量仍然是60Gy。一項薈萃分析證實了超分割放療方案能提高生存，而一項隨機研究（RTOG1106）正在評估超分割放療的個體化增加劑量。
新指南對縱隔淋巴結復發者，治療推薦根據既往是否接受過放療區分，對既往接受過放療的患者，增加了全身化療的推薦。對根治性同步放化療的說明更改為“如在初始治療時全量化療未和放療同步給予，則額外增加全量化療2個週期（注：原為4個週期）。”同步放化療繼以化療方案中，每週紫杉醇+卡鉑方案推薦由2B類改為2A類。Ⅳ期M1b孤立部位轉移的患者，T1~2N0~1或T3N0患者化療後增加了對肺病灶進行SABRT的選擇。
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