1、膀胱傳入纖維
膀胱傳入通路是由有髓鞘Aδ纖維和無髓鞘C纖維組成。
有髓鞘Aδ纖維為快傳導纖維(30m/s),主要傳遞來自機械性感受器的訊號,感受膀胱膨脹或膀胱壁壓力，正常情況下排尿傳入通路大部分由Aδ纖維介導。
無髓鞘C纖維為慢傳導纖維(0、3m/s),在解剖學上佔膀胱傳入纖維的70％,主要傳遞有害訊號和初期疼痛感。正常情況下C纖維處於休眠狀態，C纖維在神經病變和炎症環境下被啟用,C纖維衝動增加,促進或觸發排尿。C纖維神經元有雙重功能:
①感覺傳入功能；
②區域性釋放P物質、神經肽A、降鈣素基因相關肽(CGRP)和其它神經肽。
2、RTX的藥理學
RTX(Resiniferatoxin)是一種從類似仙人掌的植物中提煉出來的刺激性幹乳膠,含與雙萜植物有關的大戟二萜醇,與辣椒辣素分子結構類似。RTX作用於一群特殊的感覺神經元(背根神經節和Gasserian神經節),可使C纖維神經元細胞中的線粒體腫脹,而在Aδ纖維神經元細胞及其他型別神經元中無此變化。RTX還可減少神經元的P物質、CGRP和其他神經蛋白的合成。實驗證明RTX可以啟用C纖維膜受體,減弱傳入神經衝動。RTX作為一種特殊的C纖維神經毒素,是膀胱感覺神經阻滯劑,可用於治療LUTS。RTX對膀胱感覺神經分佈的脫敏作用有濃度依賴性,且很少對膀胱產生毒性刺激。低濃度RTX即可使傳入神經元脫敏,抑制傳入C纖維,並引起膀胱上皮下組織中的C纖維的密度下降。一般說來,RTX可有效激惹在排尿控制中起優勢作用的低域值C纖維,但不能有效激惹與膀胱傷害感受器有關的高域值C纖維。由於RTX能特異性阻滯C纖維的傳入,從而減弱或抑制自主逼尿肌活動,達到治療逼尿肌高反射的目的。
RTX與辣椒辣素同屬vanilloid族藥物,均作用於相同的特異性識位點,即VR1,但兩者間仍有明顯差異:
①RTX的分子更大且脂溶性更高,在組織中的滲透性更慢,因此作用產生起效稍慢。
②辣椒辣素作用快、持續時間短、呈爆發式。而RTX則作用慢而持久,通過抑制電壓依賴式鈉離子通道,導致鈣離子內流,在類似條件下RTX導致的內流比辣椒辣素強300倍，鈣離子在細胞內積聚到一定濃度後使神經脫敏。
③辣椒辣素最初引起C纖維興奮,使外周神經末梢除極和釋放動作電位,然後才對傷害感受器脫敏(神經肽的消耗),而RTX最初只引起輕微興奮,隨後迅速脫敏。
④RTX同時具有高香草醛族的結構特性,因此比辣椒辣素的效能高出1000倍。100nM的RTX與1mM辣椒辣素即可導致完全性脫敏作用,但RTX的對膀胱傳入神經的刺激性更小。辣椒辣素在灌注期間會導致劇烈的不適，如:疼痛、燒灼感、尿頻、尿失禁、血尿和尿路感染、自主反射障礙(頭痛、焦急、噁心嘔吐、出冷汗、豎毛反應、心動過緩、血壓高達170/102mmHg)等，病人通常需在全麻下進行灌注，而RTX不會或只會引起輕微的不適感。
3、vanilloid受體亞型1
vanilloid受體亞型1(簡稱VR1),VR1是一種非選擇性的陽離子通道,可在無髓鞘傳入纖維上表達，主要位於脊髓、脊神經節和內臟器官(如膀胱、尿道、結腸)內。RTX是一種強有力的VR1啟用劑。周圍組織中VR1的基因表達受後根神經節神經元產生的C纖維數量的限制。RTX與VR1結合後,使感覺神經元上的鈣離子通道開放,大量鈣離子內流到C纖維內,促使神經末梢釋放出P物質和CGRP,從而產生疼痛或癢感和逼尿肌收縮。RTX又可使傷害感受器的傳入神經除極化,導致C纖維生物電活動下降,發生脫敏作用。RTX引起的脫敏可減少膀胱C纖維的感覺傳入,並導致由膀胱刺激所興奮的脊神經元數量減少。
4、RTX治療下尿路症狀
(1)、RTX治療神經源性逼尿肌高反射
脊髓病變阻斷了骶髓與腦橋排尿中樞之間的神經通路,抑制了正常成人控制排尿的骶髓上反射,轉而由非自主的骶髓反射控制,這種反射隨傳入的刺激強度而變化。骶髓上反射由盆神經內的有髓鞘Aδ纖維感覺傳入纖維傳導,而骶髓反射僅依靠無髓鞘C纖維傳導,在脊髓病變時可引起神經源性逼尿肌高反射。
早在1989年RTX就被用來治療神經病變所致的逼尿肌高反射。Giannantoni等對24個存在頑固性逼尿肌高反射的脊髓損傷病人隨機分組並予以100nMRTX+100ml0、9％NS灌注膀胱40分鐘,結果灌注後30天病人的無抑制性逼尿肌收縮、膀胱最大容量均有明顯改善(p<0、05),而60天后兩項指標的改善程度更為明顯(p<0、001),灌注後日間導尿及尿失禁次數明顯減少。Silva等亦報道了類似結果，治療後病人尿失禁改善或消失、平均尿頻次數減少、平均最大膀胱容量增加(p=0、01),50％的病人持續療效達1年。
(2)、RTX治療逼尿肌不穩定(OAB)
特發性OAB病人的膀胱黏膜下C纖維內的P物質和CGRP的濃度很高,導致膀胱C纖維衝動傳入增加。寒冷誘發的逼尿肌收縮也是一種C纖維介導的排尿反射,在正常人當中不會發生,而在逼尿肌不穩定或BOO的病人中發生率很高。對於正常成人,C纖維傳入在排尿控制中的作用不大,膀胱C纖維的脫敏作用不會改變充盈期膀胱內壓或膀胱容量。膀胱內灌注RTX可抑制特發性逼尿肌不自主收縮,其機理可能是:此類病人的膀胱感覺傳入中C纖維佔優勢,VR1表達增強,引起逼尿肌不自主收縮;另有可能是膀胱內神經生長因子(NGF)產生過量,引起C纖維致敏,從而使到達脊髓的C纖維傳入增加。
Silva等選擇13名平均年齡為50歲、證實為特發性逼尿肌不穩定的患者,向其膀胱灌注50nMRTX+00ml0、9％NS,並保留30分鐘,觀察RTX可否特異性阻滯C纖維傳入、延遲或消除不自主逼尿肌收縮。結果RTX治療後30天、90天,逼尿肌第一次收縮時的平均膀胱容量均增加,尿失禁、尿頻均明顯改善(p<0、001)。
關志忱2004年報告用RTX治療30例平均年齡39歲、病程平均6、9年的膀胱過度活動症患者。治療前日間排尿平均15次，夜間排尿6、4次。用100nmol/LRTX溶液100ml膀胱灌注,保留30min。結果尿頻症狀於灌注後1d開始改善,其中2例伴尿痛者症狀緩解，灌注1周及1個月後日間排尿平均8、9次,夜間排尿平均3、0次。治療前後相比,排尿次數明顯減少,差異顯著(P<0、001)。
王鳳2006年報道將26例特發性膀胱過度活動症(IOAB)患者隨機分為A組和對B組。A組14例,用100nmol/LRTX100ml灌注膀胱，B組12例,用0、05％呋喃西林替代RTX。觀察兩組用藥前、後1個月、用藥後3個月的臨床症狀(每日排尿次數、尿急程度)和首次排尿感覺容量、最大膀胱壓容量、最大尿流率。比較治療前與後1個月、3個月的引數,結果A組P<0101),B組P>0105。半數病人有輕度尿道刺激症狀或膀胱區不適,均可耐受。
(3)、RTX治療膀胱痛和間質性膀胱炎
有人認為RTX可作用於同時具有VR1和速激肽(為疼痛介質)的神經纖維(這些纖維通過在中樞和周圍神經系統釋放神經肽而發揮感覺和運動的雙重功能)。
Lazzeri等將18個有尿頻、尿急、夜尿、盆腔疼痛的病人隨機分為兩組:一組膀胱內灌注30ml含0、1％酒精+10nMRTX的鹽水,另一組灌注同劑量的鹽水,在治療後1個月、3個月觀察膀胱感覺過敏和膀胱痛的情況。結果灌注後1個月疼痛評分改善明顯(p<0、01),但3個月後的改善程度無統計學意義(p>0、05)。我們亦有類似體會，但有待於更多的病例積累。
5、RTX的膀胱灌注要點與劑量
研究證明膀胱膨脹可導致感覺神經的選擇性啟用,在膀胱膨脹期間,內源性ATP的釋放可能激惹膀胱中的盆神經傳入纖維，為避免灌注容量過大激惹膀胱,灌注的液體量應小於100ml。
RTX常用灌注劑量為10～100nM。為防止RTX對尿道粘膜的刺激及不良影響,應先將RTX溶於少量10％酒精後用50ml至100ml鹽水稀釋,經一帶有球囊的小尿管,以每分鐘20ml的緩慢速度注入膀胱內,改變體位並保留30分鐘後排出。大多數病人在灌注時有灼痛感，一般可忍受,少數反應較重者，可用40ml的1％利多卡因灌注膀胱，10分鐘後再灌RTX。我們體會反應強烈的病人效果反而更好。灌注一次可緩解症狀3～6個月，長者達一年。如初次效果不佳者可於2周後再試灌1次。
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