患者，男，70 歲，既往有慢性腎臟病(3 期)及血脂異常，轉診至高血壓門診排除難治性高血壓。高血壓病史 31 年，5-6 年前血壓控制良好。初始治療藥物為替米沙坦、氫氯噻嗪、阿替洛爾。儘管藥物服用到最大劑量，但患者血壓仍波動於185-210/90-100mmHg，隨後加用阿利吉侖、氨氯地平，但血壓仍未控制，後因出現下肢水腫，患者拒絕服用氨氯地平。
隨後更改處方為：纈沙坦 160mg 一日一次;依普利酮 50mg 一日兩次;卡維地洛 25mg 一日兩次;肼苯噠嗪 100mg 一日三次;可樂定 0、1mg 一日兩次;布美他尼 1mg 一日一次，但家庭自測血壓仍大於 180/90mmHg。患者未服用非甾體類抗炎藥或植物新增劑，每日飲食中未新增鹽，但定期在義大利餐館就餐，既往無失眠或打鼾。2006年常規腎血管造影未見腎動脈狹窄。自訴服藥依從性好，且門診就診前均未漏服藥物。
坐立位試驗顯示，坐位血壓 180/90mmHg，心率 59 次 / 分;立位血壓 202/91mmHg，心率 54 次/分。四肢脈搏均相同，無腹水或頸靜脈充盈，雙側腳踝出現非凹陷性水腫，血清鉀 3、5mmol/L，估計腎小球濾過率(eGFR)為 48 mL/min/1、73m2。
患者血鉀位於正常低限，考慮原發性醛固酮增多症，因此，在原發性醛固酮增多症診斷試驗前，患者的藥物再次調整。服用藥物中，已知可影響血迴圈腎素和醛固酮水平的藥物有依普利酮、纈沙坦和布美他尼，停用上述藥物，更換為多沙唑嗪、肼苯噠嗪、卡維地洛，可樂定繼續服用。停用依普利酮、纈沙坦和布美他尼6 周後，行醛固酮增多症篩查試驗。
試驗發現，血清醛固酮明顯升高至 52ng/dL ( 正常值<16 ng/dL，換算為 pmol/L 乘以27、75)。血漿腎素活性被抑制程度低於可檢測最低限 1 ng/mL/h(正常為 1 ng/mL/h)。鹽水負荷試驗顯示血清醛固酮仍為 26ng/dL，腹部 CT 平掃示雙側腎上腺結節大小為8-10mm，無惡性徵象。但腎上腺靜脈抽血檢測顯示右側腎上腺醛固酮分泌明顯大於左側。右側腎上腺切除後患者血壓明顯改善，服用兩種藥物就可將血壓控制低於140/90mmHg。
難治性高血壓的定義和發病
根據 JNC7 的定義，難治性高血壓是指在儘管使用了包括 3 種或 3 種以上(包括 1 種利尿劑)合適劑量的降壓藥後，血壓仍未達到140/90mmHg。2008 年美國心臟協會(AHA)的立場宣告則定義為使用至少 3 種降壓藥後血壓仍未控制，或使用至少 4種降壓藥後血壓才得到控制。
過去幾十年來，美國難治性高血壓的患病率未發生明顯變化，但服用 3 種以上藥物仍未控制的高血壓的患病率幾乎翻了 1 番，在接受治療的高血壓患者中，難治性高血壓患病率從 1998-2004 年的 16％ 上升到 2005-2008 年的 28％。
根據 2005-2008 年全國健康及營養調查估計，在治療及未治療的高血壓人群中，13％ 的患者符合 JNC 7 難治性高血壓的定義，21％的高血壓患者符合 AHA 難治性高血壓定義。已有研究發現，難治性高血壓可增加心血管疾病並且與情緒壓力有關。
難治性高血壓的發病機制仍不明確，但似乎與多種因素相關。流行病學研究顯示，高齡、肥胖、腎功能不全及糖尿病均與難治性高血壓有關。難治性高血壓患者通常會出現全身血管阻力升高、血漿容量擴大但心輸出量正常。這種異常血流動力學模式的機制仍然未知，但有研究發現，大部分難治性高血壓患者的的迴圈醛固酮水平升高、血漿腎素活性受抑制。
本文中，來自德克薩斯大學西南醫學中心的 Wanpen Vongpatanasin討論了與未控制的高血壓相關的多種因素，並且分析了難治性高血壓的藥物及非藥物干預措施的有效性。全文線上發表於 6 月 4 日的《美國醫學會雜誌》。
1、 白大衣高血壓及假性高血壓的評估
1、1 白大衣效應
在診斷難治性高血壓之前，臨床醫師必須排除白大衣效應及未遵囑服藥導致的血壓升高。接受降壓藥治療期間，家庭自測血壓或 24小時動態血壓正常，單憑診室血壓升高而診斷難治性高血壓或可導致臨床醫生診斷錯誤。據近期的一項研究估計，在接受至少 3 種降壓藥治療的診室血壓升高的患者中，白大衣高血壓的比例高達 30％，白大衣高血壓通常定義為診室血壓≥140/90mmHg，但 24 小時動態血壓為正常的 130/80mmHg。
多項基於人群的研究發現，白大衣效應個體的心血管事件低於難治性高血壓患者，其心血管事件發生率與血壓控制良好的高血壓患者相似。然而，白大衣高血壓患者的預後差於血壓正常人群。建議對白大衣高血壓患者進行持續家庭自測血壓或反覆動態血壓監測，因為隨訪
3-6 個月後發現，有 20％-25％ 的患者或許會進展為真正的難治性高血壓(服用至少 3 種藥物後診室血壓及 24 小時血壓仍未控制)。
1、2 依從性差
未遵囑服用降壓藥是假性難治性高血壓的另一個原因。患者的藥物依從性可根據自我報告、藥片數量及處方填充率監測。高估的自我報告依從性較藥盒的電子監測(記錄藥盒開啟的日期和時間)高出了80％。同樣，藥片數量監測依從性的準確率只佔到電子藥盒監測的50-70％。在使用問卷調查或藥店處方資料的研究中，認為有難治性高血壓患者的藥物治療不依從比例佔到了 8％-40％。
當使用更敏感的血清藥物監測技術時，藥物治療不依從的比例佔到了50％-60％。因此，內科醫師在治療難治性高血壓患者時必須高度關注患者的藥物治療不依從。
在美國，臨床中大多數降壓藥的血清水平均可通過化驗測出，且化驗費用被大部分健康保險計劃覆蓋。電子藥盒僅限研究機構使用，臨床中還未使用。
因此，當患者就診時未帶藥盒或藥店缺乏相關資料時，治療藥物血清檢測有可能成為依從性評估的可行選擇。一旦藥物不依從性確定，應盡力排除障礙，使患者遵囑服藥。患者依從性差的原因有降壓藥(特別是複方藥)副作用、經濟原因或認知障礙。醫師應制定相關計劃，對患者因人制宜，以提高患者的依從性。
2、 生活方式干預
2、1 限制鈉鹽攝入
建議所有的難治性高血壓患者改善生活方式，以降低血壓。鈉攝入是難治性高血壓的一項主要原因。一項關於臨床試驗的 Meta 分析發現，每天限制鈉攝入約 1、7g 可使輕度無併發症高血壓患者的診室血壓下降 5/3 mmHg，限鈉的降壓效應在難治性高血壓患者中尤為顯著。一項研究發現，每日限鈉攝入減至 1、1g
可使未控制血壓患者(服用含利尿劑的 3 種降壓藥)的 24 小時動態血壓降低 23/9mmHg。
但美國人每日攝鈉量遠高於推薦水平，達到 8、5g/d(中國居民每天的鹽攝入量為人均 10、6g)。在美國，約有 75％的鈉攝入來自加工食品或餐館食物。約有 25％ 的攝鈉通過新增到食物中獲得。應建議患者仔細閱讀食物的營養標籤，這對限鈉和優化血壓控制至關重要。
2、2 體力運動
在難治性高血壓患者中，超過 40％ 的患者體育鍛煉不足。指南建議高血壓患者每週的大部分時間進行至少 30 分鐘 / 天的有氧運動。近期一項對難治性高血壓患者的隨機試驗顯示，與久坐不動的患者相比，參加持續 8-12 周、每週 3 次的跑步機鍛鍊計劃可明顯降低動態血壓6/3mmHg。因此，應鼓勵大部分難治性高血壓患者進行有氧運動。
3、 繼發性高血壓
繼發性高血壓佔所有高血壓的 5％-10％。但許多繼發性高血壓患者較無併發症高血壓患者更容易發生難治性高血壓。30％-40％ 的高血壓及 60％-70％的難治性高血壓患者合併阻塞性睡眠呼吸暫停。5％-10％ 的高血壓及 7％-20％ 的難治性高血壓患者有原發性醛固酮增多症。
3、1 原發性醛固酮增多症
原發性醛固酮增多症的篩查試驗包括血漿腎素活性測試和血清醛固酮水平。患者在服用大多數降壓藥時均可進行這兩項檢測，但檢測前須停用鹽皮質激素受體拮抗劑及直接腎素抑制劑，但在鹽水負荷試驗確認醛固酮負荷後的水平時，須在停用利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素II 受體阻滯劑 2-3 周後進行，而鹽皮質激素受體拮抗劑需要 4-6 周。
試驗時血鉀應儘可能維持在4mmol/L，因為低鉀可能影響醛固酮的釋放，從而得到假陰性結果。在試驗期間，患者的降壓方案應更換為對腎素―血管緊張素―醛固酮系統影響最小的藥物，如鈣離子通道阻滯劑、肼苯噠嗪和α受體阻滯劑。更換藥物期間需對患者密切隨訪，防止降壓藥撤藥後引起血壓急劇升高。
腎素處於被抑制水平且血清醛固酮升高(>15 ng/dL)的患者則須進一步行鹽水負荷試驗(4 小時內靜脈滴入生理鹽水2L)或內分泌學會推薦的其它確認試驗。鹽水負荷試驗後患者的醛固酮水平≤10ng/dL 則須進一步行腎上腺靜脈採血檢測，對於這部分患者，只進行腎上腺 CT 或MRI 不能明確鑑別雙側特發性增生與單側醛固酮瘤。雙側腎上腺醛固酮分泌過多的患者應給予螺內酯或依普利酮。有研究顯示，單側瘤患者應接受外科單側腎上腺切除，可治癒50％―60％ 患者的高血壓。
3、2 阻塞性睡眠呼吸暫停
不同於原發性醛固酮增多症，臨床試驗顯示，使用持續氣道正壓通氣(CPAP)治療阻塞性睡眠呼吸暫停可使難治性高血壓患者的血壓輕微下降約3-5mmHg，但堅持規律 CPAP 治療的患者血壓下降了7-10mmHg。當出現相關臨床表現時，應行激素檢測排除其他內分泌形式的高血壓，如嗜鉻細胞瘤、庫欣綜合徵及甲狀腺功能亢進等。某些藥物如避孕藥也與難治性高血壓有關。
因此，既往處方藥和非處方藥的服用史有可能影響降壓藥的有效性，甚至直接升高血壓。
3、3 腎動脈狹窄
腎動脈狹窄引起難治性高血壓的另一大常見原因，佔難治性高血壓患者的 2％-24％。儘管已有多款腎動脈支架裝置經美國 FDA批准用於臨床，但腎動脈的再血管化治療對難治性高血壓仍充滿爭議。在迄今最大的一項試驗中，研究者納入了 947例合併腎動脈狹窄的難治性高血壓患者，發現腎動脈支架僅使收縮壓下降了 2mmHg，此外，與最佳的藥物治療相比，患者的心血管及腎臟結局並未改善。
這些試驗納入的患者均為動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄的患者，因此支架治療仍是腎動脈纖維肌性發育不良相關高血壓患者的治療選擇。除此之外，近期的一項大型觀察性研究發現，對於近期腎功能急劇下降且合併動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄的難治性高血壓患者，再血管化治療的血壓下降獲益大於藥物治療，但這些發現仍須前瞻性隨機隨機研究進一步驗證。
4、 難治性高血壓的起始治療
服用 3 種藥物後血壓仍未控制的高血壓患者的藥物治療應開始使用利尿劑。一項包含 3550 例難治性高血壓患者的前瞻性觀察研究顯示，利尿劑可改善患者 1年的血壓控制。氯噻酮作為一種噻嗪類利尿劑，其藥效至少是氫氯噻嗪的兩倍，在降低黑人患者心力衰竭和中風風險方面較賴諾普利更有效。因此，氯噻酮可以考慮作為難治性高血壓患者的起始治療藥物。
基於一項發現吲達帕胺(噻嗪類利尿劑)降壓效應更強的 Meta 分析，2011 年英國 NICE 共識宣告對吲達帕胺的推薦超過氫氯噻嗪。相反的是，2008 年 AHA 的立場宣告將氯噻酮作為唯一推薦的利尿劑，而來自 JNC8 的 2014報告則未指定任一種首選的噻嗪類利尿劑作為降壓治療。需指出的是，JNC8 的 2014 報告並未特別指出難治性高血壓的治療。
4、1 血管緊張素轉換酶抑制劑和鈣離子通道阻滯劑
在優化利尿劑的使用後，難治性高血壓患者應聯合使用血管緊張素轉換酶抑制劑和鈣離子通道阻滯劑。在降低高心血管風險患者心血管事件方面，這兩藥物的聯合優於血管緊張素轉換酶抑制劑及噻嗪類利尿劑的聯合。近期的一項隨機臨床試驗顯示，聯用血管緊張素II 受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑可控制 60％ 既往使用 3 種藥物(含利尿劑)仍未達到目標血壓的患者。
因此，血管緊張素轉換酶抑制劑和鈣離子通道阻滯劑的聯合可作為難治性高血壓起始治療的合理替代方案。
4、2 鹽皮質激素受體拮抗劑和α受體阻滯劑
關於難治性高血壓四線藥物治療的研究尚未無大範圍探討。在近期的一項隨機雙盲試驗(ASPIRANT 試驗)中，與安慰劑相比，螺內酯 25 mg/d 使 117 例難治性高血壓患者(服用含利尿劑的 3 種藥物)的 24 小時動態收縮壓降低了10mmHg。在對合並糖尿病的難治性高血壓患者的隨機研究中，螺內酯加入到原有 3 種藥物(含血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素 II受體阻滯劑)後動態血壓也出現同樣的下降。一項觀察性研究也發現，額外新增螺內酯可快速抑制難治性高血壓患者的左心室肥厚。
依普利酮是一種選擇性更強的鹽皮質激素受體拮抗劑，沒有螺內酯抗雄激素的副作用，其作為四線藥物(50mg，每日兩次)可使 24 小時動態收縮壓下降10mmHg。螺內酯和依普利酮的降壓作用甚至在正常的血清醛固酮水平內也可發揮。
α受體阻滯劑主要作為螺內酯的替代藥物，特別對接受原性醛固酮增多症篩查試驗的患者，因為血清醛固酮水平不受α腎上腺素能受體的影響。在一項對含 10069例患者的臨床試驗的觀察性分析中，患者分別接受氨氯地平和培哚普利或阿替洛爾和苄氟噻嗪治療，而額外新增多沙唑嗪至任一組可使血壓降低 12/7mmHg
卻不增加心衰風險。與鹽皮質激素受體拮抗劑不同。聯合血管緊張素 II受體阻滯劑至最大劑量的血管緊張素轉換酶抑制劑後，難治性高血壓患者的血壓只出現輕度下降。在近期一項對血管疾病或糖尿病高危患者的臨床試驗中，與單獨使用替米沙坦或雷米普利相比，聯合使用兩者可增加暈厥和腎功能不全的風險。因此，應避免聯用這兩類藥物。
同樣，對聯用血管緊張素 II 受體阻滯劑和利尿劑後血壓未達標的患者，加用直接腎素抑制劑阿利吉侖對血壓無明顯作用。此外，近期一項對糖尿病患者的研究發現，阿利吉侖聯合血管緊張素 II受體阻滯劑或血管緊張素轉換酶抑制劑可增加高鉀血癥、腎功能不全和非致命性卒中的風險。
β受體阻滯劑應作為五線用藥，除非出現充血性心力衰竭或既往心肌梗死病史等強制性適應症。大型臨床試驗發現，β受體阻滯劑聯用噻嗪類利尿劑的心血管保護作用弱於鈣通道阻滯劑聯合血管緊張素轉換酶抑制劑與血管緊張素II 受體阻滯劑聯合噻嗪類利尿劑。
5、 難治性高血壓的裝置治療
交感神經系統在原發性高血壓和多種繼發性高血壓的發病中發揮著重要作用，而治療難治性高血壓的裝置則著眼於交感神經系統，但這些裝置的成功率並不一致。在一項隨機、雙盲、平行設計的臨床試驗中(n=181)，通過手術植入裝置慢性電刺激頸動脈竇神經(通過壓力感受反射抑制交感神經)可使54％ 難治性高血壓患者的血壓下降，但 46％ 對照組患者(n=81)的血壓同樣得到改善，從而發現裝置治療無效(P=0、97)，但相關原因不明。
經導管腎臟交感神經消融是難治性高血壓的另一個治療策略。這種技術使用射頻能量消融腎動脈外膜的交感神經。儘管早期的單純試驗發現這項技術得到的結果前景廣闊，但隨後的隨機、假手術對照試(SIMPLICITY-HTN3)卻發現這種技術對診室血壓和24 小時動態血壓的影響甚微。腎交感神經消融對難治性高血壓患者是否有益仍不明確。
6、 結語
難治性高血壓的治療，特別是對服用 5 種或 5種以上藥物患者的治療仍然充滿挑戰。增加降壓藥的選擇不應僅僅基於藥物的有效性，還要考慮到相應費用的增加、藥物副作用和潛在的心血管益處。在服用 3 種或 3 種以上降壓藥後仍未控制的高血壓患者中，50％ 患者的藥物劑量未達到最佳標準，在美國只有 5％ 以下的患者給予鹽皮質激素受體拮抗劑。因此，在廣泛篩查繼發性高血壓之前應優化降壓藥處方。
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。