【摘要】 目的 探討治療異基因造血幹細胞移植(Allo-HSCT)後腸道急性移植物抗宿主病(GVHD)的有效方法。方法 對15例II～IV度腸道急性GVHD (aGVHD)患者予以環磷醯胺，靜脈注射，每7～8 d 1次，直至GVHD症狀消失/緩解、判斷環磷醯胺效果及毒副作用。結果 15例腸道GVHD患者均獲得了好轉，症狀消失/緩解，環磷醯胺相關的毒副作用均可耐受。本治療可減少其他免疫抑制劑的用量。結論 小劑量、短期內應用環磷醯胺可以安全有效地治療Allo-HSCT後的II～IV度腸道aGVHD。河南省腫瘤醫院血液科魏旭東
【關鍵詞】 造血幹細胞移植；腸道移植物抗宿主病；環磷醯胺
The efficacy of refractory intestine GVHD treated with CTX
【Abstract】 Purpose To investigate the efficacy of refractory GVHD treated by CTX after allogenenic hematopoitic stem cell transplantation. Method The 15 cases patients with refractory GVHD were treated with CTX at dose 02.~0.4g,every 5~7days until the symptom of GVHD controlled.The side effect was observed.Results
10 cases of the patients achieved CR and 6 cases PR.The success rate is 80%.The side effect of CTX were tolerable.Conclusion:small dose CTX is an effective way to treat patients with refractory GVHD.
【Key words】 Hematopoitic stem cell transplantation；GVHD；CTX
移植物抗宿主病(GVHD)是異基因造血幹細胞移植(Allo－HSCT)後的主要併發症，是影響療效的一個重要因素。短程甲氨蝶呤+環孢素作為預防方案的基礎上發生的急性GVHD(aGVHD)以糖皮質激素作為首選治療。糖皮質激素的治療有效率為50～70％。如激素治療無效病例則為難治性GVHD。GVHD的其他二線藥物治療如抗胸腺球蛋白(ATG)、單克隆抗體等多為單克隆抗體製劑，價格昂貴但療效有限。環磷醯胺為免疫抑制劑，我們用來對15例腸道難治性GVHD治療取得較好療效，現報告如下：
物件與方法
1.病例選擇:2004年7月至2008年8月，河南省腫瘤醫院血液病研究所進行HSCT後臨床診斷為腸道a-GVHD的15例患者接受了環磷醯胺的治療。 Ⅱ度腸道aGVHD組5例，Ⅲ度腸道GVHD組5例，IV度腸道GVHD組5例。15例患者中，7例診斷腸道aGVHD前有面板型有苔蘚樣丘疹，4例合併有肝臟GVHD，表現為肝酶學異常(其中2例伴有膽紅素升高)，9例血小板減少。15例患者中男8例，女7例，中位年齡35歲（28~45歲）。慢性粒細胞白血病（CML）8例，慢性粒單核細胞白血病1例，急性髓細胞白血病3例，急性淋巴細胞白血病3例。單倍型造血幹細胞移植 2例，非血緣外周血造血幹細胞移植3例，同胞全相合造血幹細胞移植 11例。ABO血型相合移植10例，血型不合移植5 例。
2.方法：預處理方案：採用以Bu（白消安）/Cy（環磷醯胺）為基礎的方案，根據病種及移植前狀況新增Ara-C、BCNU或VP-16等藥物，3例CML-BP患者加服格列衛。
aGVHD的預防：同胞HLA配型全相合移植採用環孢素A（CsA）＋短程甲氨蝶呤（MTX）。非血緣關係移植加用驍悉（MMF）及CD25單抗。單倍體型移植加用驍悉（MMF）和抗胸腺細胞免疫球蛋白（ATG）。
腸道GVHD的診斷及分級：aGVHD的診斷見文獻[1]。對於伴發面板或肝臟a-GVHD（常先發生）者，據有噁心、嘔吐、厭食、腹瀉、腹部痙攣性疼痛、腹脹、麻痺性腸梗阻或腸道出血等典型臨床表現即可診斷。對僅有腸道a-GVHD表現的患者行消化道內鏡檢查，活檢組織送病理排除其他因素引起的腸炎，尤其是CMV腸炎。採用aGVHD的Fred Hutchinson分級：腹瀉量>500 ml/日為I級; >1000 ml/日為II級; >1500 ml/日為III級; 腹痛/腸梗阻為IV級。
環磷醯胺治療治療前的用藥：15例患者均為甲基潑尼鬆龍2mg/(Kg・d)治療至少5d無效者。15例患者中，15例為潑尼鬆2mg/Kg+環孢素1~2 mg/Kg治療無效或在上述用藥下發生者(其中10例同時服用黴酚酸酯0.5~1g/d，2例同時服用黴酚酸酯1g/d在3~5d效果不明顯後加用CD25單抗約1g/Kg，第1、4、8、15、22天溶於100 ml生理鹽水中靜點，3例患者同時應用甲氨蝶呤每5~7 d取5或10 mg,靜脈點滴)。
環磷醯胺的治療：根據患者血常規情況，每隔7~8d予以環磷醯胺0.2或0.4g加入20ml生理鹽水，靜脈注射，直至症狀消失/緩解。用藥次數較多者可適當給予美司鈉解救，預防出血性膀胱炎。判斷環磷醯胺治療療效或環磷醯胺毒副作用。環磷醯胺治療初期，維持原有免疫抑制劑的治療，當環磷醯胺獲得療效後，逐漸降低患者皮質激素用量、環孢素CD25單抗或黴酚酸酯等免疫抑制劑用量。
環磷醯胺的療效和毒副作用評估標準：(1)療效評估：療效判斷標準參考文獻[2]：療效分為CR、PR和NR。定義如下：完全緩解為相關症狀完全消失或客觀引數全部恢復正常；部分緩解為所有受累器官上述指標改善50%以上，但未達完全緩解；無效為患者經總量2g以上環磷醯胺治療，觀察至少7d，上述指標無變化或進展。(2)毒副作用評估：根據美國國立癌症研究所(NCI)/美國國立衛生研究院(NIH)毒性標準分級。
資料分析：應用SPSS10.0統計軟體進行資料分析。病例數、年齡、時間均以X+ ―S表示。
結 果
1.療效：15例患者均獲得了腸道GVHD的緩解或消失。大多數患者給於3次CTX。CTX在激素耐藥後第1-28d加用，平均時間7.5天。3例患者應用2次即達完全緩解，其中2例Ⅳ度GVHD患者用至8次。同有10例患者達完全緩解（完全緩解率達66.67%），其餘3例均達部分緩解，其中1例未緩解，1例因經濟原因放棄進一步治療。
2. 毒副作用：15例患者中不良反應均輕微，僅4例患者發生了輕度噁心、嘔吐，對症治療後均可耐受。
3. 隨訪：中位追蹤20個月(5~54)，15例患者中1例患者死於多器官衰竭和間質性肺炎，1例患者因經濟原因放棄進一步治療死於IV度GVHD。其餘患者均無病生存。
討 論
Allo-HSCT 後aGVHD 的發生率為40％～60％，Ⅲ～Ⅳ度aGVHD的致死率可高達50％以上[2-3]。
目前皮質激素仍是治療aGVHD 的首選和一線用藥，約50％的aGVHD病人對激素治療有效，對激素治療無效的選用一些二線藥物如ATG、FK506、MMF、白細胞介素受體單克隆抗體CD25等治療，文獻報道其結果並不滿意，僅10％-30％能獲得CR[2-4]。目前尚未見到關於CTX治療GVHD的報道，我所應用CTX治療難治性腸道aGVHD，80％的患者達到了完全緩解或部分緩解，取得了令人滿意的效果。此15例患者腸道aGVHD較明顯，而治療過程中面板及肝臟GVHD也逐漸恢復，因此似乎CTX對於多器官累及的GVHD也同樣有效。
目前比較常用的治療GVHD二線藥物有ATG、CD25單抗等。ATG免疫抑制強度大、選者性差，使用後極易併發嚴重感染而致命。而CD25 單抗可以與啟用的T淋巴細胞表面IL-2受體的α鏈特異性結合，阻斷IL-2介導的T淋巴細胞的啟用與增殖，從而達到治療GVHD的目的，因其選擇性較強，所以併發感染相對較少，但其價格昂貴，療效也很有限。
黃曉軍等[5]報道應用小劑量甲氨蝶呤治療異基因造血幹細胞後GVHD取得了良好的效果，我們由此受啟發應用CTX治療GVHD也取得了良好的效果。
CTX 是一種強有力的免疫抑制劑，主要作用機制是同時抑制T 和B 細胞數量和功能，直接作用於免疫細胞，作用持久。而糖皮質激素可直接作用於效應細胞，故起效快，作用短暫。因此認為兩者聯合應用可能有一定的協同作用。本研究在應用CTX 治療後急性不良反應輕微，僅有少數發生噁心、乏力、脫髮，無1例發生嚴重肝腎功能損害、出血性膀胱炎者，無明顯骨髓抑制。
最新動物研究[6]發現移植後小劑量CTX單藥適時給予可以有效預防aGVHD。CTX在GVHD的防治方面的作用還有待進一步研究。
由於患者難治性GVHD治療花費大，此藥價格低廉，因此緩解病人的經濟負擔，無嚴重不良反應，確實值得推廣。
參 考 文 獻
1 Thomas ED，Storb R，Clift RA，et al.Bone marrow transplantation .New Engl J Med,1975,292：832－843，895－902.
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3 Zubair A, ZahriehD, Daley H, et al, Early neutrophil engraftment following autologous BMT provides a functional predictor of long-term hematopoietic reconstitution [J]．Transfusion, 2003, 43(5): 614-621．
4 Malphettes M, Carcelain G, Saint-Mezard P, et a1．Evidence for naive T cell repopulation despite thymus irradiation after autologous transplantation in adults with multiple myeloma：role of ex vivo CD34 + selection and age [J]．Blood, 2003, 101(5)：1891-1897．
5 黃曉軍，江倩，陳歡等。甲氨蝶呤治療異基因造血幹細胞移植後的移植物抗宿主病[J]。中華醫學雜誌，2005，85（16）：1097－1101.
6 PrigozhinaTB，Elkin G，khitrin S ,at al. Prevention of acute graft-vs-host disease by a single low-dose cyclophosphamide injection following allogeneic bone marrow transplantation.[J].Exp Hematol.2008 Dec;36(12):1750-9.
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