上世紀五十年代，雙胍類降糖藥物問世，並很快被應用於2型糖尿病的治療。50年來，它經歷了大起大落。由於苯乙雙胍致乳酸酸中毒的機率較大(既往研究證明大於1/500)，雙胍類降糖藥物自應用於臨床之日起，就似乎總被作為乳酸酸中毒的代名詞。基於安全考慮，苯乙雙胍相繼被美國、英國等很多國家禁用，而二甲雙胍也不幸被株連，長期被打入冷宮，無人問津。然而近年來隨著多個循證醫學研究結果的揭曉，人們逐漸認識到二甲雙胍具有多種其它降糖藥物無法比擬的益處，且因為它與苯乙雙胍存在結構及作用機制的不同，所致的乳酸酸中毒的機率遠遠低於苯乙雙胍1。
於是大家為其平反，開始重新認識二甲雙胍，並將其廣泛應用，使很多2型糖尿病患者受益匪淺。但由於二甲雙胍應用存在諸多禁忌症，並且可能導致乳酸酸中毒,使不少臨床醫生對其望而生畏，對其臨床應用顧慮重重，甚至使不少原本可從二甲雙胍治療中獲益的患者錯失治療良機。然而，二甲雙胍能否增加乳酸酸中毒風險仍是一個備受爭議的問題。筆者閱讀大量相關文獻，試圖將二甲雙胍與乳酸酸中毒的關係做一梳理。
一、乳酸的產生、代謝、排洩
葡萄糖在缺氧狀態下進行糖酵解產生乳酸，乳酸可在肝臟及腎臟通過糖異生而轉化為葡萄糖提供能量，此過程中所產生的氫離子可被機體血液緩衝系統中和及通過腎臟、肺臟排洩2。缺氧時乳酸產生增多或肝腎功能不全時對乳酸代謝、清除下降均可造成血乳酸濃度上升。機體血液緩衝系統、肺臟、腎臟、細胞內外離子交換會將所產生的多餘的酸中和、排洩掉，藉以維持內環境的穩態。若乳酸生成過多超過了機體酸鹼平衡代償能力而使血PH值下降即發展為乳酸酸中毒3。
二、二甲雙胍對乳酸代謝的影響
二甲雙胍的降糖機制目前尚不明瞭，機制之一可能為抑制肝臟糖異生，即抑制乳酸異生為葡萄糖，從而起到降糖作用。然而在這一過程中可致乳酸堆積，這可能是二甲雙胍引起血乳酸水平上升進而發展為乳酸酸中毒的主要原因。然而有研究證實二甲雙胍並不影響2型糖尿病患者體內乳酸的濃度4。Stumvoll等的研究也表明,二甲雙胍雖可因抑制乳酸轉變為葡萄糖而導致乳酸積聚,但同時也可促進乳酸氧化為CO2後排出體外,從而降低乳酸水平，兩種作用相互抵消,不會造成乳酸酸中毒。
三、二甲雙胍的藥代動力學
二甲雙胍結構穩定，幾乎不與白蛋白結合，主要以原形自腎臟排洩，不經肝臟代謝和膽道排洩，半衰期短，清除迅速，12小時即可排出約90％，血中二甲雙胍濃度主要取決於腎功能狀態。正常腎功能不會造成二甲雙胍的蓄積，除非腎功能嚴重受損，否則二甲雙胍在體內的排洩不會受到很大影響，藥物發生蓄積的可能性很小5。有研究證實，二甲雙胍在腎臟的平均清除率為440.8ml/min，是肌酐清除率的3.5倍，應是二甲雙胍不易在體內蓄積的原因。
四、二甲雙胍引起乳酸酸中毒的機率
Salpeter等對194項有關二甲雙胍的研究進行了系統性回顧和薈萃分析。結果顯示,接受二甲雙胍治療的36893患者/年和未接受二甲雙胍治療的30109患者/年均未發生乳酸酸中毒。二甲雙胍治療期間患者的平均乳酸水平為11.2mg/dl,與非雙胍類藥物比較無顯著差異(P=0.07)，該結果提示,尚無證據證明二甲雙胍與增加乳酸酸中毒風險有關6。
2006年最新發表的Cochrane研究結果亦顯示,二甲雙胍乳酸酸中毒發生率為6.3例/10萬患者一年,而非二甲雙胍的發生率為7.8例/10萬患者一年,兩組間無顯著差異7。另一項研究注意到：在美國,1995年以前二甲雙胍尚未上市,其2型糖尿病乳酸酸中毒發生率為0.169例/1000患者/年,而1995-1996年的發病率降為0.047例/1000患者/年;1995-1997年為0.032例/1000患者/年,可見二甲雙胍上市後乳酸酸中毒的發生率非但沒有升高反而有所下降。
五、乳酸酸中毒的高危因素
雖然二甲雙胍與乳酸酸中毒風險增加無明確的相關性,但在一些具有高危因素的患者中應用二甲雙胍，則可能誘發乳酸酸中毒。現將高危因素分述如下：
1、腎功能衰竭：多被認為是第一危險因素。因腎功能衰竭時可致二甲雙胍蓄積，可能會使乳酸生成增加，而同時腎臟對乳酸代謝及氫離子排洩障礙，造成血乳酸水平上升引起乳酸酸中毒。
2、肝功能受損：由於二甲雙胍不經過肝臟代謝，故肝功能不全患者應用二甲雙胍致乳酸酸中毒可能為肝臟對乳酸代謝(糖異生)受限，造成乳酸堆積。
3、缺氧狀態：
(1)低張性缺氧如肺通氣、換氣功能障礙、存在心臟右向左分流等;
(2)迴圈性缺氧如休克、脫水、心衰、術中大出血等;
(3)血液性缺氧如一氧化碳中毒、貧血、高鐵血紅蛋白血癥等;
(4)組織性缺氧即在組織供氧正常的情況下，細胞不能有效利用氧。此等狀態下糖酵解增強，乳酸生成增多，超過機體酸鹼平衡代償能力即出現酸中毒3。
4、酗酒：乙醇在細胞內主要在乙醇脫氫酶催化下氧化為乙醛，乙醛進一步在醛脫氫酶催化下氧化為乙酸，上述兩個反應均產生NADH和H，升高細胞內NADH/NAD比值，從而有利於丙酮酸轉向乳酸;另外，乙醇尚能抑制丙酮酸向葡萄糖異生，長期慢性酒精中毒可導致維生素的缺乏和肝臟的損害，亦降低丙酮酸的氧化和糖原異生。因此，乙醇中毒可直接通過增加乳酸生成和間接抑制乳酸清除而導致乳酸酸中毒。
5、老年：因隨年齡增加，腎功能逐漸下降，易造成二甲雙胍及乳酸蓄積，加之可能存在心肺疾患出現缺氧狀態造成乳酸產生過多或腎臟對酸排洩能力下降，引起血乳酸濃度上升而出現乳酸酸中毒。
6、圍手術期：多因術前禁食水、術中或術後出血、術後不能正常進食等原因造成機體處於休克或脫水的狀態，造成組織缺血、缺氧引起乳酸產生增多。外文文獻報道過術後患者因手術時未停用二甲雙胍及手術當天停用二甲雙胍引起乳酸酸中毒而死亡病例各一，提出至少在大手術前48小時停用二甲雙胍，直到患者術後恢復正常飲食、腎功能回覆後再繼續應用，防止出現乳酸酸中毒8。
7、靜脈應用造影劑：應用造影劑後首先出現腎血管擴張，可持續20分鐘，隨後腎臟血管收縮，此作用可持續2小時。應用造影劑後，腎臟的氧消耗和代謝率增加。以上原因可能導致急性腎小管壞死。直接的腎臟毒性和腎臟血管阻力的增加以及腎臟缺血最終導致組織壞死，出現急性腎功能損害。腎損害後造成二甲雙胍、乳酸蓄積可增加乳酸酸中毒發病機率。
8、超量應用：在腎功能恆定狀態下，超量應用時血二甲雙胍濃度可增加，引起乳酸酸中毒的機率增大，尤其在老年人或腎功能受損時表現應更為突出。
9、線粒體糖尿病：是由於線粒體基因突變所致的糖尿病。TmaLeu(UUR)DNA基因突變後會影響骨骼肌氧化磷酸化、致無氧酵解增強、乳酸生成增多，有乳酸酸中毒傾向9。
以上乳酸酸中毒的高危因素，單獨存在或多種並存時，即可能引起血乳酸水平上升，出現酸中毒，並加重之，使患者死亡率極高(達50％)。僅僅因為患者服用了二甲雙胍，便給人們造成錯覺，認為二甲雙胍就是罪魁禍首。實際上，目前國內外研究尚無任何證據表明它與增加乳酸酸中毒風險相關，我們能把所有乳酸酸中毒都歸罪於二甲雙胍嗎?
可能是基於用藥安全考慮，二甲雙胍說明書上所列禁忌症很多。臨床醫生如果嚴格按照說明書用藥無可厚非，但必定會使很多本應從二甲雙胍使用中受益的患者不能獲益。有鑑於此，已有多個研究在密切監測下將二甲雙胍應用於所謂的禁忌症人群。
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