客觀地說，目前臨床醫生對纖維化性肺疾病仍知之甚少：病因和發病機制不清楚；在診斷和判斷病情、預後方面仍存在很多困惑；重要的是，至今未找到確定有效且不良反應小的治療藥物。然而，這並不等於臨床和科研工作毫無建樹。事實上，自首次報道間質性肺疾病至今的近 80 年內，經過大量艱苦而細緻的工作，人們對這類疾病的認識已取得長足進展，積累了有價值的循證醫學證據。河南中醫學院第一附屬醫院肺病科王海峰
【分類】從單一病理標準到兼顧臨床與病理特徵
1935年，Hamman和Rich首次報道以呼吸困難進行性加重為主要表現的病例，人們一直認為這是首次報道的尋常型間質性肺炎/特發性肺纖維化（IPF）。而目前看來，由於其病理改變主要為瀰漫性肺泡損傷，診斷為急性間質性肺炎似乎更加合理。間質性肺疾病涵蓋至少 200 多種累及肺間質的疾病，隨著對這類疾病認識的加深，新病種被不斷髮現和定義，疾病命名和分類也在不斷調整。
按照有無病因可查，可將這類疾病大體分為特發性和繼發性肺間質纖維化，其中特發性間質性肺炎（IIP）是病因不明的間質性肺疾病的重要組成部分。1969年，Liebow等將IIP分類為尋常型間質性肺炎、脫屑性間質性肺炎、淋巴細胞性間質性肺炎、鉅細胞性間質性肺炎和閉塞性細支氣管炎間質性 肺 炎。1998 年，Katzenstein和 Myers 將分類調整為尋常型間質性肺炎、脫屑性間質性肺炎、閉塞性細支氣管炎性間質性肺炎、急性間質性肺炎和非特異性間質性肺炎。值得注意的是，這兩種分類都是病理診斷，而非臨床診斷。
2002年，美國胸科學會、歐洲呼吸學會首次發表“專家共識”，將IIP分類調整為特發性肺纖維化（病理改變為尋常型間質性肺炎）、脫屑性間質性肺炎、閉塞性細支氣管炎性間質性肺炎、淋巴細胞性間質性肺炎、隱源性機化性肺炎、急性間質性肺炎（病理改變為瀰漫性肺泡損傷）和非特異性間質性肺炎，首次區分臨床和病理診斷。
2013年9月，《美國呼吸與危重症醫學雜誌》發表IIP最新分類：主要的特發性間質性肺炎、少見的特發性間質性肺炎和未分類的特發性間質性肺炎。主要的特發性間質性肺炎被進一步分為三類：（1）慢性纖維化性間質性肺炎，包括 IPF 和特發性非特異性間質性肺炎；（2）吸菸相關性間質性肺炎，包括閉塞性細支氣管炎並間質性肺炎和脫屑性間質性肺炎；（3）急性或亞急性間質性肺炎，包括隱源性機化性肺炎和急性間質性肺炎。少見的特發性間質性肺炎包含特發性淋巴細胞性間質性肺炎、特發性胸膜肺實質彈力纖維增生症以及一些臨床未能命名的病理改變。
【機制】肺泡上皮損傷和異常修復為關鍵環節
目前IPF的病因和確切發病機制仍未明確。由於慢性炎症模型可導致纖維化，因此既往認為炎症是這類疾病的主要發病機制，然而抗炎治療並未取得預期療效。目前認為，肺泡上皮細胞損傷和異常修復是導致肺纖維化的主要機制。損傷發生後，修復過程中不能完成正常的再上皮化過程，進而導致肺泡-毛細血管損傷。這一過程誘發細胞因子產生，成纖維細胞表面表達細胞因子受體，在細胞因子作用下聚集到損傷部位並增殖。
肌成纖維細胞是一類兼具成纖維細胞和平滑肌細胞特徵的細胞，來源仍不清楚，有可能是迴圈中聚集而來的成纖維細胞和（或）肺泡上皮細胞。這類細胞產生過量的膠原等細胞外基質在肺纖維化過程中起重要作用。造成肺臟損傷的原因目前尚不清楚，病毒、自身抗體、化學物質吸入、藥物、酸性 / 非酸性胃食管反流物等有可能是主要原因，氧化 - 抗氧化失衡在肺臟損傷發生過程中的作用也有大量文獻支援。
家族性IPF約佔IPF患者的5%，研究指出，這是一種常染色體顯性遺傳疾病，提示該病與基因突變有關。然而，目前對絕大多數的IPF患者的研究顯示，尚未確定哪些基因異常與 IPF 發病相關。
【診斷】嚴格掌握篩查適應證 鑑別誘因
間質性肺疾病診斷需要臨床、影像學和病理學家共同努力才能達成，而且應掌握肺活檢適應證。不同間質性疾病可能導致相似的病理表現，一個患者的不同肺葉也可能具有不同病理表現。例如，當一個患者病理表現為非特異性間質性肺炎或機化性肺炎時，臨床醫生應尋找潛在病因，包括過敏性肺炎、膠原血管病或有藥物暴露因素等，以進一步明確診斷。
2011年發表的IPF診治指南明確指出，影像學確診的病例無需行肺活檢即可診斷。但診斷IIP還需排除已知誘因，如職業因素、吸入因素、膠原血管病和藥物等。生物標誌物對IIP的診斷意義尚未得到公認，有研究指出，某些生物標誌物對鑑別IPF與非 IPF 有一定價值。Ohnishi和Casoni等發現，IPF患者血清肺表面活性物質相關蛋白A、肺表面活性物質相關蛋白D和DNA水平較非IPF患者更高。小樣本研究顯示，肺表面活性物質相關蛋白A、肺表面活性物質相關蛋白D、KL-6、肺活化趨化因子、基質金屬蛋白酶7水平升高與肺功能下降有一定相關性，提示患者預後不佳。然而，真正將生物標誌物廣泛應用於臨床實踐，仍需大量研究尋找更有價值和特異性指標並證實其實用意義。
【治療】方法有限 新藥研發初現希望
2011年釋出的IPF診治指南指出，目前尚無肯定有效的IPF治療藥物，對症治療、吸氧、康復鍛鍊、防治併發症是可用的策略。近2年新發表關於IPF治療的Meta分析多集中於吡啡尼酮的療效。該藥可減緩肺功能下降、提高生存率並且有較好的耐受性，成為目前治療 IPF的最有臨床前景藥物之一。對於非IPF的間質性肺疾病，激素、免疫抑制劑仍是主要治療藥物，監測、防治藥物不良反應需貫穿於整個隨診過程。相比，繼發性纖維化性肺疾病則更需注重病因治療。
急性加重 關注影像學和分子病理學改變
作為一種慢性間質性肺炎,IPF起病隱匿、病情逐漸加重，也可表現為急性加重。有研究指出，IPF患者1年、3年急性加重發生率為14.2%和20.7%，65~70 歲男性 IPF 患者更易出現急性加重。IPF 急性加重臨床表現包括呼吸困難、咳嗽迅速惡化、低熱、氣體交換指標明顯下降，影像學提示新的滲出性改變。幾乎所有IPF急性加重患者的肺泡灌洗液檢查均主要表現為中性粒細胞升高。診斷基於 IPF 患者在30 d內出現不明原因病情加重，結合影像學表現並且除外肺部感染、心功能不全、肺栓塞或藥物因素誘發的急性肺損傷等。
IPF 急性加重病理表現為尋常型間質性肺炎基礎上出現瀰漫性肺泡損傷，部分患者同時出現機化性肺炎改變，這與急性呼吸窘迫綜合徵和急性間質性肺炎有相似之處，需仔細鑑別。如 IPF急性加重患者迴圈纖維細胞數在急性加重期明顯升高，而急性呼吸窘迫綜合徵與健康對照或穩定期 IPF 患者無明顯差異。一些與肺泡Ⅱ型上皮細胞受損和（或）增殖、血管內皮細胞損傷及膠原沉著相關的生物標誌物在IPF急性加重患者明顯升高，提示與肺泡上皮損傷和異常修復有關。
急性加重同樣可以發生在非IPF的間質性肺疾病患者，如非特異性間質性肺炎和膠原血管病合併肺間質纖維化，其臨床、影像學和病理表現與 IPF 急性加重相似，且預後差。機械通氣對這類患者的治療意義一般，有研究者指出，除非擬在短期內進行肺移植手術，不建給予有創機械通氣治療。
目前，間質性肺疾病急性加重尚無肯定有效的藥物治療方案，激素和免疫抑制劑的療效有限。在臨床實踐中給予肺間質纖維化急性加重患者較大量激素衝擊治療，確有小部分患者獲得一定程度的臨床緩解，但是哪些患者可能在治療之初有效往往不得而知，對於無效者應儘快減量或停用激素以免造成不必要的藥物不良反應。目前來說，肺移植仍然是唯一肯定有效的治療措施，但在臨床實施較困難。
伴發疾病 鑑別警示徵象 應早識別早治療
1979年至今，多項研究發現，IPF患者胃食管反流發生率較正常人高，甚至高於哮喘患者。膠原血管病合併肺間質纖維化患者的胃食管反流發生率也明顯增加。而大多數 IPF 合併酸性反流患者並未表現出典型的燒心等症狀，肺功能指標也未見明顯差異。一項納入 40 例系統性硬化症患者的前瞻性研究發現，合併肺部病變患者的酸性或非酸性反流發生率明顯升高，反流程度與肺高解析度 CT 所示纖維瘢痕程度，尤其是小葉中心纖維化有一定相關性。由於正常人群的胃食管反流發生率為10%~20%，24 h反流事件發生率不超過 50 次者均為正常，而纖維化性肺疾病降低肺臟順應性且增加胸膜腔負壓，有可能誘發並加重胃內容物反流，因此很難確認胃食管反流與肺纖維化的因果關係。由於症狀不典型，臨床常常忽視胃食管反流診斷。
當間質性肺疾病患者以慢性咳嗽為主要表現時，提示可能合併胃食管反流，應考慮給予相應治療。伴反酸、燒心症狀的患者首選抑酸劑，無上述症狀者首選胃動力藥。IPF患者普遍存在阻塞性睡眠呼吸暫停，並且呼吸暫停低通氣指數與體質指數呈正相關，與肺功能指標呈負相關，提示儘早治療阻塞性睡眠呼吸暫停將有利於改善患者生活質量和預後。
IPF相關肺動脈高壓的發病機制複雜，尚未完全清楚。肺動脈高壓水平與肺纖維化進展程度相關即繼發性肺動脈高壓患者，考慮肺動脈高壓是由於血管床破壞減少及慢性缺氧性血管收縮所致；肺動脈高壓的嚴重程度與肺纖維化程度並不相稱即不相稱肺動脈高壓患者，細胞分子介質、促血管增生-抑血管增生介質平衡失調及間歇性低氧血癥可能起重要作用。IPF合併動脈高壓患者的病死率明顯增加。
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