深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT) 可以發生在深靜脈各個部位，尤以下肢最常見，因其急性期血栓脫落可導致致死性或非致死性肺栓塞(pulmonary thromboembolism，PTE)近年來受到越來越多學者的關注。尤其妊娠期女性，因其所處特殊生理時期的特殊性，更容易發生下肢深靜脈血栓，發病率較正常時期高6倍[1]。有報道稱，血栓栓塞性疾病已成為歐美等發達國家孕產婦死亡的重要原因之一。我國近年來對妊娠期婦女合併DVT引起肺栓塞而致孕產婦死亡的報道也越來越多。合併DVT的妊娠期婦女是否要立刻終止妊娠，是否放置下腔靜脈濾器，放射診斷治療及抗凝溶栓治療是否會對胎兒產生不良影響等等問題正逐漸引起更多學者的關注。本文就妊娠期女性易發生DVT的相關因素和國內外學者的觀點綜述如下。河南中醫學院第一附屬醫院周圍血管科劉平
1. 高危因素
1.1 生理解剖因素
妊娠期靜脈迴流障礙是由於隨著孕周的增加，增大的子宮壓迫髂靜脈及下腔靜脈，使靜脈迴流發生障礙，血流瘀滯，引起血管內皮細胞受損，血管壁發生改變，易導致血栓形成。並且由於左下肢靜脈迴流至下腔靜脈的途經迂迴而延長，且左髂總靜脈受右髂總動脈受壓的因素影響，因此，孕產期婦女左下肢血栓形成較右側多見。
1.2 遺傳性危險因素
凝血和抗凝兩個系統的先天性缺陷可使靜脈血栓形成顯著增加。遺傳性血栓形成傾向是導致婦女血栓栓塞及不良妊娠結局發生增多的主要原因。其不良妊娠結局有反覆流產、妊娠中晚期胎兒死亡、死產、早產、嚴重的胎兒發育受限(FGR)、嚴重的先兆子癇、胎盤早剝、胎盤梗死等。臨床明顯的遺傳性血栓形成傾向有因子VLeiden突變，與FGR及重度先兆子癇有關。Kraaijenhagen等研究發現升高的血漿Ⅷ 因子水平是靜脈血栓栓塞症（VTE）的一個重要的、普遍的、獨立的和劑量依賴性的危險因素。凝血酶原G20210A突變在中國人中非常少見，並非VTE或肺栓塞的獨立危險因素[2]。蛋白C是抗凝系統的關鍵成分。基因缺損而影響蛋白c系統的功能為VTE常見的危險因素[3]。近年研究發現，中國人群DVT形成患者中3種遺傳缺陷(蛋白c、蛋白s、抗凝血酶缺陷)發生率的總和為26.4%～35.7%，明顯高於西方人群。蛋白C和蛋白S缺乏是中國人群中重要的VTE的危險因素，而抗凝血酶缺失與VTE的發生並無顯著關聯[4]。高同型半胱氨酸血癥也是VTE的獨立危險因素，亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是同型半胱氨酸代謝途徑中的關鍵酶，現已發現導致MTHFR缺陷的15種突變，而最常見的是MTHFR基因C677T突變。
1.3 獲得性危險因素
妊娠被認為是一種高凝狀態。纖維蛋白原的增高，凝血因子Ⅱ、Ⅶ 、Ⅷ 、X增加，纖維蛋白溶解活性降低，遊離蛋白S水平降低及獲得性抗蛋白C活性增強，使孕婦血液處於高凝狀態，子宮肌層、胎盤蛻膜等均含有豐富的凝血活酶，在分娩時手術創傷及產傷，均可使這些活性物質大量釋放，使血凝傾向增強，血栓發生的危險性進一步升高。其次年齡大於35歲、肥胖、吸菸、多產、產後出血使用止血藥及輸血、妊娠高血壓性疾病、圍產期心肌病、過度增大的子宮(羊水過多、合併子宮肌瘤)、剖宮產(尤其是急診剖宮產)、長期制動、心功能不全、下肢靜脈曲張及慢性高血壓等均為危險因素。
目前VTE被認為是一個多病因性疾病，是遺傳性危險因素以及遺傳性和獲得性危險因素相互作用的結果。
2 診斷依據及實驗室檢查
妊娠婦女DVT的表現與普通患者相似，常見於左下肢，為肢體腫痛、活動受限、淺靜脈擴張，有時伴有發熱和肢體顏色的改變。有資料顯示[5]，妊娠期發生DVT多於27周以後,產後多於1―2周發病，最遲可達6周。臨床上一般為單側發病，左側多見。臨床懷疑VTE而確診的孕婦不到10%[6]。其原因為DVT及肺栓塞的臨床症狀及體徵如小腿腫脹、心悸、呼吸急促、呼吸困難在正常孕婦也存在。因此對高危患者應盡進行實驗室檢查。
2.1 D-二聚體(D-dinner)檢測
D-dinner是纖維蛋白單體經活化因子交聯後，再經纖溶酶水解所產生的一種特異性降解產物，是反映凝血酶及纖溶酶活化的分子標誌物[7]，凡伴有微血栓形成的許多疾病都可能導致D-dinner的增高[8]。當血漿D-dinner >0.500mg/L，對深靜脈血栓、肺栓塞和瀰漫性血管內凝血的診斷價值較高，<0.500mg/L則可作為排除診斷的指標[9]。Chan等[10]研究顯示，在早、中孕期D-dinner檢測結果陰性有高度特異性，其陰性預測率達100%；陽性預測率敏感性為100% ，特異性為6O% 。但是妊娠期婦女血液處於生理性的高凝狀態，血漿中大多數凝血因子都不同程度增加。為了保持血液凝血和纖溶的動態平衡，維持血液的流動狀態，妊娠期婦女出現了代償性的纖溶增加，使血漿D-dinner含量呈生理性增加，並且其含量隨著妊娠的進展而逐漸上升。如僅僅以血漿D-dinner含量較正常值上升4倍作為異常的實驗室指標來診斷深靜脈血栓、肺栓塞和瀰漫性血管內凝血欠妥[11]。有研究結果[12]提示，隨著妊娠的進展孕婦血漿D-dinner含量逐漸增加是一生理性的代償狀態，產後生理性的高凝狀態解除後，其D-dinner可能會逐漸恢復到正常水平。也有研究結果[13]顯示隨著孕周增長D-dinner水平逐漸增加，以孕2O～31周變化最為顯著，孕32周後趨於穩定，建議不同孕周孕婦血清D-dinner應該採用不同的參考值範圍，該參考值範圍不應受年齡的影響，但目前此方面的研究仍較少。因此基於妊娠期血液系統生理改變的特點，妊娠期血漿D-dinner的增加目前不能作為診斷深靜脈血栓、肺栓塞和瀰漫性血管內凝血的唯一診斷標準。
2.2 超聲檢查
靜脈壓迫超聲（CUS）是一種非侵入性檢查方法，其檢測近心端DVT的敏感性為93.0％，特異性99.0％，但對遠心端特別是小腿段DVT診斷準確性較差[14]。由於無創，因此是妊娠婦女診斷DVT的常用方法。目前彩色多普勒血流顯像(CDFI)基本取代了靜脈造影，成為DVT可疑病例首選的檢查方法，可以發現95%以上的近端下肢靜脈內的血栓。
超聲心動圖和下肢深靜脈超聲檢查是惟一能在床旁提供PTE直接證據的診斷法，經食道超聲心動圖直接顯示較大肺動脈栓塞的敏感性及特異性分別可達8O% 和100%[15]，彩色多普勒超聲心動圖表現正常，不能確定或排除診斷PTE。因75%～9O%血栓來自盆部與下肢的DVT，目前比較一致的觀點是當懷疑PTE時應常規進行盆腔與下肢靜脈彩色多普勒超聲檢查。
2.3 診斷性影像學檢查
疑肺栓塞而超聲檢查正常，則需要加做診斷性影像學檢查。胸部X線檢查目的是除外其他原因引起的呼吸困難和胸痛，並指導近一步的診斷性檢查。核素肺通氣/灌注掃描(v/Q)是PTE重要的診斷方法。如結果正常可以除外PTE，但灌注缺損為非特異性表現，只有1/3是PTE。CT肺動脈造影(CTPA)有助於發現心內血栓和評估PIE嚴重程度。右心室舒張期短軸最大橫徑與左心室舒張期短軸最大橫徑比值大於1.4，室間隔左移，與PTE臨床嚴重程度明顯相關[16]。最近有學者提出結合PTE的臨床發病率，應用螺旋CT或V/Q顯像作為最初的診斷工具的方案則更為科學[17] 。有學者認為螺旋CT檢查對胎兒是安全的，注意腹部的保護也是必要的。
V/Q比CTPA 檢查對胎兒有更高的放射劑量,單獨的肺血流灌注掃描將減少對胎兒的放射線照射[18，19]。然而，CTPA 比閃爍顯像對母體有更高的輻射劑量 [19]。對可疑靜脈栓塞的母親應告知V/Q 檢查使下代在兒童期發生腫瘤的概率高於CTPA檢查。但致母親乳腺癌的概率要低於CTPA檢查[18]。
MRI對有症狀的急性DVT診斷的敏感性和特異性可達9O%～100%，尤其對診斷盆腔和上肢DVT 方面有優勢。但對腓靜脈血栓其敏感性不如靜脈造影。MRI無射線照射，對胎兒無傷害，對診斷髂靜脈血栓具有高度的敏感性及特異性[20]。MRI對肺動脈內栓子診斷的敏感性和特異性均較高，與肺血管造影相比，避免了注射碘造影劑的缺點，患者更易接受，適用於對碘造影劑過敏的患者[21]。
2.4 下肢靜脈造影
此為診斷深部靜脈栓塞的金標準，可顯示靜脈堵塞的部位、範圍、程度及側支迴圈和靜脈功能狀態，其診斷敏感性和特異性均接近100％。但由於可產生輻射，其在妊娠期的應用受到嚴格限制，必須應用該檢查時，檢查者應對孕婦腹部採取防護措施[21]。
3 治療
3.1 溶栓治療
過去一直認為妊娠和產褥期是溶栓治療的禁忌證，現在有學者認為DVT急性期或併發PTE時，發病1周內的患者可應用溶栓或導管溶栓治療[22]。在血栓形成2周內，仍可應用溶栓藥物。目前並無明確證據證明臨床常用的溶栓藥物如鏈激酶、尿激酶、rt―PA等有致畸胎作用，其中鏈激酶已被證明不通過胎盤，但溶栓可引起生殖道出血，其發生率約8.0％且較嚴重。2004年第七屆ACCP靜脈血栓病循證指南推薦不常規使用靜脈溶栓。除非發生大面積PTE，病人分娩前應禁忌使用溶栓藥物。
3.2 抗凝治療
常用的抗凝藥物包括肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)、類肝素(heparinoids)、戊聚糖鈉(pentasaccharide)和口服的香豆素類如華法林等。UFH和LMWH均已經被證實不通過胎盤，在乳汁中也未發現，對胎兒及嬰兒均安全。香豆素類能通過胎盤屏障，且有致畸作用[23]，妊娠期禁用。服用華法林的產褥期婦女，乳汁中分泌少量華法林，且不會對哺乳的嬰兒產生抗凝作用，因此，產後婦女必要時可應用該藥。目前UFH和LMWH仍是妊娠婦女DVT首選的治療藥物。
3.3 下腔靜脈濾器
下腔靜脈濾器(inferior vena eava filter，IVCF)本身對血栓的治療無任何作用，它的意義在於預防PTE的發生，尤其是致死性PTE的發生[24]。且IVCF置入術後進行抗凝治療是必須的[25]。需要強調的是嚴格的抗凝治療可以有效降低PTE的發生率，所以IVCF並不是每一位下肢DVT患者必需的[26]。妊娠期DVT患者放置IVCF目前尚無大宗病例報道，其長期效果及安全性尚需要大量病例資料統計進一步研究。但應考慮到隨著孕期增加，胎兒體積的增長對IVCF的影響，故不建議妊娠期及育齡期女性放置永久性IVCF，以防止濾器可能發生的變形移位及孕婦需要長期服用抗凝藥物如華法林鈉片等對胎兒致畸的風險。
3.4 中藥外用治療
臨床應用芒硝、冰片等利水消腫的中草外敷於患肢，可緩解肢體腫脹，改善症狀，目前尚無致畸的報道，但應進一步進行臨床研究以確定其安全性和有效性。
4 預防
加強孕期管理，早期應用醫用彈力襪能夠降低血栓後遺症的發病率。有非遺傳性高凝狀態引起的DVT病史的孕婦，如果產前無復發風險，可予密切關注，不需預防性藥物抗凝。對於有遺傳性高凝狀態的孕婦，不論有無發病史，推薦妊娠及產褥期全程採用預防性抗凝治療[21]。對有高危因素的孕產婦，去除病因。根據孕婦的體質量指數來調控孕期的體質量增長，及時糾正高糖，高脂等不良飲食習慣，適當活動，避免體質量增加過快；及時治療妊娠高血壓疾病，減少因血液黏稠造成血液流速緩慢；對於妊娠劇吐或其他疾病，及時補液，避免因禁食引起脫水，造成血液濃縮。嚴格掌握剖宮產指徵，減少損傷和臥床機會，孕婦分娩後儘早下地活動，促進下肢靜脈迴流。因合併某些疾病不宜下地活動者，應勤翻身並按摩下肢，促進靜脈血液迴圈。
5 結語
妊娠期婦女合併下肢深靜脈血栓形成，是否終止妊娠應遵循知情自願的原則，因肝素、低分子肝素治療的安全有效性，故並非必須終止妊娠。應結合患者孕周變化，嚴格掌握下腔靜脈濾器置入的適用條件（如存在抗凝禁忌時），不可濫用，除非必須，一般不建議選擇永久性濾器；溶栓藥物不常規推薦使用，分娩前應禁用；口服華法林抗凝治療一般認為在妊娠期禁用，在哺乳期可擇情使用。產科醫生及血管科醫生應充分了解DVT的病因及診斷方法，妊娠期以預防為主，加強宣教工作，對有症狀者，及時檢查，早期診斷，積極穩妥治療，才能最大限度的保護母體及胎兒的安全，減少併發症和遠期後遺症的發生。
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