食管癌的發病率在世界上排第8位，死亡率居第6位，每年全世界新發患者約40萬（HomsMYV，v.d.GaastA，SiersemaPD，etal.2008）。食管癌在我國以鱗癌為主，在西方發達國家以腺癌為主。中國的食管癌發病率在腫瘤中居第4位，其治療失敗的主要原因是遠處轉移、區域性腫瘤未控制及復發。作為全身性治療手段，化療是食管癌綜合治療的重要組成部分。從20世紀80年代至今，食管癌的化療方案多采用順鉑與5-氟尿嘧啶的聯合化療方案，有效率在新輔助化療中為40％～58％（GebskiV，BurmeisterB，SmithersBM，etal.2007），在姑息化療中為25％～35％（EnzingerPC，IlsonDH，KelsenDP.1999）。近5年來，不斷有研究探索新一代化療藥物對食管癌治療的療效，主要集中於晚期食管癌的姑息化療。
以往的食管癌姑息化療多采用順鉑（Cisplain，DDP）與5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）的聯合化療方案，有效率為25％～35％，中位生存時間為6～9個月，主要副作用為粘膜炎和骨髓抑制，但至今仍沒有循證醫學證據，證明姑息化療能延長晚期食管癌患者的生存。2006年Homs等（HomsMYV，v.d.GaastA，SiersemaPD，etal.2006）發表了晚期食管癌化療的Meta分析，收集了7個隨機對照臨床試驗（n＝1284），結果表明，以DDP聯合5-FU為主的姑息化療並不能延長晚期食管癌的生存。近年的研究多以新一代化療藥物與DDP或5-FU聯合的方案治療晚期食管癌。
1、卡培他濱（capecitabine,Xeloda，希羅達）
卡培他濱是口服氟尿嘧啶類藥物，在胃腸道以原藥的形式快速吸收，在肝臟和腫瘤組織內被代謝成有抗腫瘤活性的5-FU。Lee等（LeeJ，ImYH，ChoEY.2008）進行的Ⅱ期臨床試驗採用Xeloda1250mg/m2p.o.bidd1～d14和DDP60mg/m2i.v.d.d1每21d（XP）方案作為一線化療治療晚期食管鱗癌患者45例，有效率為57.8％，26例部分緩解（Partialresponse，PR），無患者達到完全緩解（Completeresponse，CR），無進展生存期（Mediantimetoprogression，TTP）4.7個月（95％CI，2.5～7.0），中位生存時間（Mediansurvivaltime，MST）11.2個月（95％CI，8.5～13.9），副反應中常見的是厭食（18/191，9.4％）與中性粒細胞減少（33/191，17.3％），手足綜合徵發生率僅為3.1％（6/191），毒性易控制。另一位學者Lee等（LeeSS，KimSB，ParkSI，etal.2007）進行的研究對48例M1a期的患者採用2個療程的XP（Xeloda1000mg/m2p.o.bidd1～d14和DDP60mg/m2i.v.d.d1每21d），然後再使用54Gy的放療＋同期單週方案XP（800mg/m2p.o.bidd1～d5和DDP30mg/m2i.v.d.d1）共5個療程，M1a期食管鱗癌的患者TTP為8.4個月（95％CI，5.5～11.3），MST為13.8個月（95％CI，10.4～17.3）。Xeloda服用方便，粘膜副反應小，目前的小樣本試驗顯示療效似乎優於5-FU，有待於Ⅲ期臨床試驗進一步驗證。
替吉奧（S-1）也是一種口服氟尿嘧啶類藥物，由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西（Oxo）組成的複合物。在日本，S-1已被批准治療晚期胃癌、結直腸癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌症。多項研究顯示，S-1是廣譜安全的抗癌藥物。有3篇個案報告（SeikeJ，YoshidaT，HondaJ，etal.2006；KanamoriN，FujiiM，TakahashiT，etal.2007；SeikeJ，MatsuokaH，YuasaY，etal.2008）報道，晚期食管癌患者採用含S-1的聯合化療方案後達CR，但目前仍無Ⅱ期臨床試驗或小樣本的回顧性研究資料報道，仍有待於研究。
2、紫杉類藥物
紫杉類藥物能促進微管的聚合和穩定，阻斷有絲分裂，抑制腫瘤生長，具有廣譜的抗腫瘤效果，同時具有一定的放療增敏作用，且毒副作用易於耐受，目前在食管癌化療中的應用比較廣泛。Huang等（HuangJ，CaiRG，MengPJ，etal.2006）開展了採用紫杉醇＋DDP（紫杉醇175mg/m2i.v.d.d1和DDP40mg/m2i.v.d.d2～d3每21d）作為一線方案治療晚期食管鱗癌的Ⅱ期臨床試驗（n=30），中位療程數為3個，結果顯示，有效率59.3％，CR5例（18.5％），PR11例（40.7％），TTP為5個月（1～23個月），MST為9.7個月（1～23個月）。17.9％的患者發生3至4度中性粒細胞減少，副反應容易控制。Zhang等（ZhangXD，ShenL，LiJ，etal.2007）的研究也採用紫杉醇＋DDP（紫杉醇175mg/m2i.v.d.d1和DDP75mg/m2i.v.d.d1每21d）作為一線方案治療晚期食管鱗癌的臨床試驗（n=47），共接受2～6個療程的化療，化療有效率為42.6％，之後非隨機分為兩組，放療組21例，非放療組26例，結果顯示，非放療組的TTP為5個月，MST為11個月，放療組的TTP為13個月，MST為10個月。Cho等（ChoSH，ChungIJ，SongSY，etal.2005）的研究運用紫杉醇＋DDP（紫杉醇90mg/m2i.v.d.d1和DDP50mg/m2i.v.d.d1每14d）作為二線方案治療晚期食管鱗癌患者32例，有效率為41％，MST為7個月，1年生存率28.1％，2年生存率7.1％。多個小樣本研究將多西紫杉醇＋奈達鉑（OsakaY，TakagiY，HoshinoS，etal.2006；KanaiM，MatsumotoS，NishimuraT，et?al.2007；FujitaY，HiramatsuM，KawaiM，etal.2008）方案用於晚期食管鱗癌的二線治療，MST為7～11.4個月。紫杉醇的作用比較肯定，可進行Ⅲ期臨床試驗。
3、長春瑞濱（vinorelbine，NVB）
NVB的作用機制和紫杉類藥物相反，抑制微管聚合而促進其解聚，從而抑制有絲分裂。Conroy等（ConroyT，EtiennePL.2002）對71例初治的晚期轉移性食管鱗癌患者予以NVB＋DDP（NVB25mg/m2i.v.d.d1,d8和DDP180mg/m2i.v.d.d1每21d）方案化療，有效率33.8％，TTP為3.6個月，MST為6.8個月，主要毒性反應為中性粒細胞減少。長春瑞濱和紫杉類藥物聯合對晚期食管癌也顯示出一定的療效。Airoldi等（AiroldiM，CortesinaG，GiordanoC，etal.2003）報道對20例晚期食管鱗癌患者採用NVB+多西紫杉醇方案（NVB20mg/m2i.v.d.d1，多西紫杉醇80mg/m2i.v.d.d1每21d）化療，最多使用6療程，有效率為60％，MST為10.5個月。療效有待於進一步研究。
4、喜樹鹼類藥物
喜樹鹼類藥物通過抑制拓撲異構酶I而產生細胞毒作用，研究發現與DDP聯合有相互協同作用。Lee等（LeeDH，KimHT，HanJY，etal.2008）利用Irinotecan+DDP（Irinotecan65mg/m2i.v.d.d1，d8和DDP30mg/m2i.v.d.d1，d8每21d）方案治療晚期食管鱗癌患者32例，有效率為31.3％，TTP為4.4個月，MST為9.6個月，1年生存率27.4％，50％的患者出現3～4度中性粒細胞減少。Irinotecan單藥對於DDP治療失敗的晚期患者仍有一定療效。Burkart等（BurkartC，BokemeyerC，KlumpB，etal.2007）的Ⅱ期臨床研究顯示，對於14例DDP治療失敗的晚期食管鱗癌患者，採用單藥Irinotecan化療（Irinotecan100mg/m2i.v.d.d1，8，15，每28d)，TTP為2個月（1～8個月），MST為5個月（2～16個月）。
5、奈達鉑（nedaplatin，NED）
NED是第二代有機鉑類抗癌新藥，是DDP的類似物。Xu等（XuRH，ShiYX，GuanZZ，etal.2006）的Ⅱ期臨床研究，比較NED+5-FU與PF方案對晚期食管鱗癌的療效（n＝52），NF組30名，PF組22名，結果顯示，NF組的有效率高於PF組（29.62％vs.22.72％,P
6、卡鉑（carboplatin）
卡鉑在晚期食管鱗癌的姑息治療報導較少，Jiang等（JiangY，QiuXH，YangYX，etal.2006）的研究採用了卡鉑＋甲醯四氫葉酸＋5-FU方案治療晚期食管鱗癌32例，有效率為46.86％，MST為9個月，相比順鉑方案，該方案的胃腸道反應很小，其療效有待於進一步研究。
綜上所述，新一代化療藥對於晚期食管鱗癌的療效未明確，Xeloda和紫杉醇的療效比較好，有效率接近50％，MST約10～11個月，NVB和伊立替康的療效似乎與傳統的方案療效相當，NED與多西紫杉醇聯合為晚期食管鱗癌的二線治療提供更多的選擇。但目前的依據多來自小樣本的Ⅱ期臨床研究，亟待Ⅲ期臨床試驗以明確各種藥物的療效。另外，奧沙利鉑（Oxaliplatin，L-OHP）、吉西他濱（Gemcitabine，GEM）在食管腺癌的姑息治療中也有一定的療效，但在食管鱗癌的姑息治療方面甚少報道，其療效也有待於研究。
新輔助化療
20世紀80年代開始應用以順鉑、5-Fu為基礎的術前聯合化療方案，之後順鉑和5-Fu聯合化療方案成為治療食管癌的標準方案，有效率約40％～58％（GebskiV，BurmeisterB，SmithersBM，etal.2007）。術前化療一般為2～3個療程，術前化療與手術之間的間歇期為2～4周。進入上世紀90年代後期，隨著紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、奈達鉑等新一代化療藥物的應用，也開始應用於食管癌的新輔助化療，並多於新輔助放療結合共同治療食管癌。
Polee等（PoleeMB，TilanusHW，EskensFA，etal.2003）的Ⅱ期臨床試驗中，運用紫杉醇＋DDP（紫杉醇180mg/m2i.v.d.d1和DDP60mg/m2i.v.d.d1每14d）的新輔助化療方案治療50例食管癌患者（47例鱗癌，3例腺癌），ⅡA期1例，ⅡB期16例，Ⅲ期21例，12例分期不詳，患者接受3療程化療，有效的患者再接受3療程化療，之後接受手術，結果顯示，化療有效率為59％，MST為20個月，1年生存率68％，3年生存率30％。2007年，Gebski等（GebskiV，BurmeisterB，SmithersBM，etal.2007）的Meta分析，收集了8個術前化療並手術與單純手術的隨機對照臨床試驗（n＝1724），並收集了10個隨機研究（n＝1209）比較新輔助放化療並手術與單純手術的療效，總的結果顯示，術前化療可使食管癌患者的死亡相對危險度減少10％，（HR0.90；95％CI0.81～1.00；P=0.05），並可使食管癌患者的2年生存率增加7％，即為減少一個病例的死亡而需要接受化療的病人數（風險降低的絕對值的倒數）為15人；術前放化療也可降低食管癌患者的死亡風險（HR0.81；95％CI0.70～0.93；P?=0.002），可使其死亡相對危險度減少19％，並可使食管癌患者的2年生存率增加13％，即為減少一個病例的死亡而需要接受放化療或化療的病人數為8人。由此提示，術前放化療比術前化療更加有效。因此，更多的研究採用新一代化療藥物進行新輔助放化療。
在新輔助放化療中，紫杉醇的研究比較多。Hsu等（HsuFM，LinCC，LeeJM，etal.2008）回顧性分析了127例接受同期放化療的食管鱗癌患者，比較紫杉醇＋DDP（TP）和PF方案的療效，患者均為Ⅱ～Ⅲ期，44例接受了根治性放化療，83例接受了新輔助放化療並手術治療，TP組患者57例，PF組患者70例，最終兩組患者的生存沒有統計學差異，但TP組的pCR率為41％，而PF組為27％。Lin等（LinCC，HsuCH，ChengJC，etal.2007）的研究採用TP方案的新輔助放化療治療中晚期食管癌，入組97例患者，鱗癌92例，腺癌5例，最終61例患者接受了手術，26例患者接受根治性放化療，有效率64％，pCR率為25％，TTP為15.6個月，MST為28.8個月。2008年，荷蘭已啟動新輔助放化療的Ⅲ期臨床試驗（CROSS試驗），該試驗化療方案為紫杉醇＋卡鉑，有望明確新輔助放化療並手術的療效。中山大學腫瘤防治中心（楊弘，傅劍華，胡t，等.2008）於2000年1月～2004年12月開展了術前放化療並手術治療區域性晚期食管癌的Ⅱ期臨床試驗，連續收治符合入組條件的胸段區域性晚期食管鱗癌患者42例。術前放化療方案：去甲長春花鹼25mg/m2，於第1、8、22、29天靜脈注射，或5-FU2.4g/m2於第1～3、22～24天持續72h靜脈注射，及DDP75mg/m2，第1、22天靜脈注射，同期採用常規分割放療2.0Gy/d，每週5天，總量40Gy。放化療結束4～6周後，施行食管癌切除，重建消化道。全組42例，其中41例完成術前放化療，術前放化療的臨床有效率83.3％；40例進一步接受手術，R0切除率97.5％，病理完全緩解率為23.8％。全組1、3、5年生存率分別為66.9％、54.5％、44.9％，中位生存時間為43.4個月；1、3、5年無病生存率分別為61.1％、48.7％、39.5％，中位無病生存時間為32.7個月。術前放化療引起的骨髓抑制、肺毒性、食管毒性，多數為1～2度，無術前放化療的毒副反應導致無法手術或死亡。術後肺部感染、嚴重心律失常、圍手術期死亡率分別是22.5％、20％、5％。結果表明，術前放化療並手術可取得較高的臨床有效率和完全病理緩解率，明顯降低食管癌的分期，有望提高區域性中晚期食管癌的生存率。
輔助化療
2008年，Zhang等（JZhang，H-QChen，Y-WZhang，etal.2008）進行的Meta分析，收集了6個手術並術後輔助化療與單純手術的隨機對照臨床試驗（n＝1001），結果顯示，術後輔助化療未能延長食管癌患者的生存，進一步分層分析顯示，在出現區域淋巴結轉移的患者中，有延長生存的趨勢（OR0.763；95％CI0.538-1.083；P>0.05）。作者還報道了食管癌輔助化療的回顧性研究結果，試驗中總共入組270例食管癌患者，化療組90例，未化療組180例，平均年齡化療組53.81歲（34～68歲），未化療組56.06歲（30～77歲），兩組均只有4.4％為腺癌患者，均有大約74％的患者接受食管癌三野淋巴結清掃手術，化療方案為順鉑（25mg?m-2?d-1,第1～3天）+氟尿嘧啶（375mg?m-2?d-1,第1～5天）+亞葉酸（135mg?m-2?d-1,第1～5天），3周為一個化療週期，術後7周內給藥，計劃接受4～6週期化療。其研究結果顯示，術後輔助化療未能延長食管癌患者的生存，但可以延長ⅣA期患者的生存，未化療組26例ⅣA期患者的1、3年生存率分別為75％、25％，化療組22例IVA期患者的1、3年生存率均為100％（P=0.01）。
之前Malthaner等（MalthanerRA，WongRK，RumbleRB，etal.2004）的Meta分析結果也顯示，術後輔助化療未能提高食管癌患者的預後。因此，目前極少有臨床試驗研究新一代化療藥對食管鱗癌輔助化療的作用。但以前的臨床試驗多以DDP＋5-FU化療方案為主，新的化療藥在有效率、副反應、運用便利性都優於傳統方案，所以，我們認為運用新的化療藥物對於中晚期食管鱗癌進行術後輔助化療是未來的一個研究方向。
綜上所述，目前食管癌的化療發展緩慢，在姑息化療、新輔助化療、輔助化療領域均無明確結論與標準方案。主要原因是：西方發達國家多為食管腺癌，其臨床研究中食管鱗癌患者多為少數，得出的結論難以應用於食管鱗癌的治療；我國雖為食管鱗癌高發國家，但缺少嚴格的前瞻性隨機對照臨床試驗。對比其他腫瘤，如乳腺癌、肺癌，其化療、分子靶向藥物的研究發展十分迅速，且目前的研究熱點已集中於3個方面：由大概病理分型向具體病理分型發展，如肺癌以往只分為小細胞肺癌與非小細胞肺癌，現在化療要考慮到腺癌、大細胞癌或鱗癌；由表型（Phynotype）向基因型（Genotype）發展，如應用吉非替尼治療非小細胞肺癌，以往只考慮EGFR有無表達，現在需考慮EGFR的19、20、21位點有無突變；由基因是否表達向表達多少發展，如應用赫賽汀治療乳腺癌，不但要考慮CerBb-2有無表達，還需考慮其是否過表達。
分子生物學的轉化研究極大的促進了腫瘤治療的發展，也為腫瘤個體化治療的實現提供了可能。我們有些醫生認為食管癌的化療療效差，沒有研究的前途，其實上世紀末晚期肺癌的治療中位生存期也只有8個月，同樣很差，經過盡20年的研究，其中位生存期延長至1年，現在結合分子分型選擇患者進行治療，中位生存期可達2年，食管癌同樣有很好的研究前景。目前腫瘤藥物治療的發展十分明確，我們作為食管鱗癌的高發國家，不能坐等發達國家的研究進展，而且由於不同人種的遺傳差異，我們也無法照搬其他國家的研究結果，我們應開展自己的臨床試驗，過程中重視分子生物學的轉化性研究，尋找與食管鱗癌治療相關的分子標誌物，並在世界的食管癌學術領域取得應有的地位，這一事業勢在必行。
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