一、內分泌治療
前列腺癌是對內分泌治療敏感的腫瘤，抑制雄激素是治療前列腺癌的主要策略。既往認為去勢治療的失敗是由於癌細胞發生突變，其生長不再依賴雄激素。雖然去勢治療能將血清中睪酮降低至約0.5nmol/L，卻並不影響腎上腺中雄激素的濃度，同時前列腺癌組織也可以合成雄激素。研究發現雄激素受體處於轉移性CRPC生物學特徵的中心位置，其可以受低濃度雄激素刺激，也可以被腫瘤細胞自分泌的雄激素啟用[2]。CRPC患者的癌組織樣本較原發性前列腺癌組織樣本含有更高濃度的睪酮，腫瘤內二氫雄酮生物轉化為雙氫睪酮後可啟用前列腺癌患者的雄激素受體，而且與原發前列腺癌組織相比，CRPC轉移癌編碼類固醇生成的酶的基因表達發生改變，同時很多參與類固醇生成的酶表達水平上調。外源性雄激素阻斷後，前列腺癌細胞內雄激素生物合成酶逐漸出現過表達，使腫瘤內雄激素合成增加，導致腫瘤細胞微環境中雄激素的實際濃度超過了血液中監測到的濃度，所以抗雄治療在CRPC中仍有治療價值。[u1] 最近開發的相關藥物已開始考慮到靶向作用於雄激素訊號通路，代表性新藥包括醋酸阿位元龍和恩雜魯胺等。作為新一類雄激素生物合成抑制劑，醋酸阿位元龍被美國食品藥品管理局批准聯合潑尼鬆治療以往使用過多西他賽化療的轉移性CRPC患者。阿位元龍對細胞色素P450 C17(CYP17) 活性具有選擇性抑制，可同時抑制前列腺、睪丸和腎上腺中雄激素的合成，從而達到抑制前列腺癌細胞[u2] 生長的作用[3]。一項針對1195例以往使用過多西他賽化療的轉移性CRPC患者的隨機、安慰劑對照臨床研究對醋酸阿位元龍的療效和安全性進行了評價，與安慰劑相比，醋酸阿位元龍可使患者的死亡風險降低35％，醋酸阿位元龍組的中位整體存活時間為14.8個月，安慰劑組為10.9個月[4]。證明了阿位元龍可延長CRPC患者的總生存期，而且進一步研究[u3] 證實可顯著提高未接受化療的轉移性CRPC的生存率。Orteronel[u4] （TAK-700）是另一種CYP17抑制劑，動物實驗證實其抑制雄激素生成的能力更強大並具有高選擇性，理論上比醋酸阿位元龍具有更好的臨床價值[5]，其療效仍待臨床試驗驗證。
恩雜魯胺（MDV3100）是一種新型雄激素受體（Androgen Receptor，AR）[u5] 拮抗劑，其與雄激素受體結合更為緊密，還能抑制受體核轉位以及受體與DNA的結合從而抑制AR訊號通路，誘導腫瘤細胞死亡。目前，美國食品和藥物管理局已經批准恩雜魯胺用於治療晚期CRPC患者，並且證明其能延長患者的生存期[6]。一項納入1199例既往使用過多西他賽治療的轉移性CRPC患者的Ⅲ期臨床試驗結果證實，恩雜魯胺組的中位總生存期為18.4個月，而安慰劑組為13.6個月，恩雜魯胺可顯著延長化療後CRPC患者的生存期[7]。此外，恩雜魯胺可與其他藥物如多西他賽、阿位元龍、卡巴他賽、鐳-223及免疫治療聯合應用或進行序貫治療。基於良好的生存受益和安全性，恩雜魯胺有望成為多西他賽治療失敗患者的一線用藥。ODM-201是另一種新一代AR拮抗劑，與其他抗雄激素藥物不同，其主要是通過阻斷細胞核轉運從而抑制雄激素受體功能。ODM-201在前列腺癌患者中的有效性和安全性也使其成為一種非常有前途的新藥[8]。最近，一種新藥Galeterone（TOK-001）被用於治療CRPC，同時可降低許多[u6] 患者的前列腺特異性抗原（PSA）表達水平。[u7] 該藥可通過阻斷睪酮與受體蛋白結合、減少腫瘤中AR數量、抑制激素訊號通路中CYP17酶等3個方面發揮抗CRPC作用。接受Galeterone治[u8] 療後，約50％的患者PSA水平降低了30％，同時腫瘤的體積也顯著縮小[9]。
二、前列腺癌疫苗
前列腺癌疫苗普羅文奇(Provenge，Sipuleucel-T)[u9] 是前列腺癌患者的自體腫瘤細胞疫苗，是將前列腺酸性磷酸酶與粒細胞巨噬細胞集落刺激生物因子的融合重組蛋白致敏樹突狀細胞而成。患者既往無論是否接受過治療，使用該藥均可產生抗原特異性免疫應答[10]。一項多中心、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究結果顯示，治療組與安慰劑組相比，患者的死亡風險下降了22％ [11]。基於上述研究結果，2010 年4 月美國食品和藥物管理局批准Sipuleucel-T 治療去勢治療失敗的轉移性前列腺癌患者。與以往預防疾病的疫苗不同，Sipuleucel-T 是第一種被美國食品和藥物管理局批准的治療性疫苗，具有重要的臨床意義。
GVAX是一種基於細胞基因轉導的多抗原疫苗,主要以粒細胞巨噬細胞集落刺激因子基因修飾前列腺癌細胞系，通過射線照射將其殺滅後皮下注射，誘發機體產生腫瘤特異性免疫應答，從而特異性損毀腫瘤細胞。該疫苗是一種全細胞疫苗，能夠刺激淋巴細胞產生[u10] 針對腫瘤的免疫響應[12]。
PROSTVAC-VF TRICOM[u11] 則是以PSA為基礎的靶向疫苗，在Ⅱ期研究中療效較好，目前正在進行國際多中心Ⅲ期研究。近年的研究發現，細胞毒性的T淋巴細胞相關抗原4（Cytotoxic
T Lymphocyte Antigen-4）是免疫調節治療的潛在靶點。[u12] 易普利姆瑪是完全性人源化抗體，可與CTLA-4結合，阻斷其活性，引發持續性的免疫反應。研究發現易普利姆瑪能引起持久的T細胞免疫反應，使CRPC患者臨床受益[13]。近期的研究發現，易普利姆瑪聯合雄激素去勢治療有較好的療效，55％的患者在聯合治療3個月後PSA的水平下降到檢測不出，而僅用雄激素去勢治療的患者只有38％獲得同樣的療效[14]，但是長期化療和皮質激素治療對於活化抗原呈遞細胞的產出及免疫能力的影響尚需進一步研究。
三、化療
目前，對CRPC的標準治療方法是多西他賽聯合潑尼鬆,而多西他賽治療失敗後缺乏有效的治療手段。一項Ⅲ期研究比較了單純ADT和ADT聯合多西他賽治療轉移性前列腺癌患者的療效，共納入385例轉移性前列腺癌患者，結果顯示兩組的總生存期比較差異無統計學意義，認為多西他賽不應作為非去勢轉移性前列腺癌患者一線治療的一部分[15]。卡巴他賽屬於紫杉類藥物，是一種新型的微管抑制劑，對紫衫類耐藥的患者仍有效。卡巴他賽是首個可改善多西他賽治療失敗的轉移性CRPC患者生存期的化療藥物。一項多中心的Ⅲ期臨床試驗證實卡巴他賽對CRPC患者有一定的療效[u13] ，患者總生存時間為15.1個月，相對死亡風險降低30％。
(P = 0.001)[16]。該藥已於2010年被美國食品和藥物管理局批准用於多西紫杉醇治療後疾病仍有進展的CRPC患者。
四、分子靶向治療
卡博替尼(cabozantinib)是一種口服的多受體酪氨酸激酶抑制劑，可強效抑制MET[u14] 和血管內皮生長因子受體2，而MET和血管內皮生長因子訊號與腫瘤的血管生成、浸潤和轉移具有相關性。該藥已證實與轉移性CRPC患者疼痛緩解、總體疾病控制和單純PSA改變相關。[u15] 最近一項納入了171例CRPC患者的Ⅱ期臨床研究結果顯示，卡博替尼組患者的平均無進展生存期為 23.9周，安慰劑組為5.9周，且骨痛症狀較安慰劑改善67％ [17]。貝伐單抗是是針對血管內皮生長因子的人源化單克隆抗體。Ⅱ期臨床試驗發現貝伐單抗聯合多西紫杉醇治療CRPC患者，可使55％的患者出現PSA的下降[u16] 。但另一項Ⅲ期臨床試驗比較了多西紫杉醇、潑尼鬆聯合貝伐單抗對CRPC患者的療效，發現三者聯合應用患者總生存期為22.6個月，而多西紫杉醇、潑尼鬆組總生存期為21.5個月(P = 0.181)，結果顯示聯合應用貝伐單抗並末改善患者總生存時間[u17] [18]。
五、其他療法
地諾單抗是採用DNA 重組技術製備的全人源化免疫球蛋白G2單克隆抗體，其作用靶點是核因子-κB 受體活化因子配體，能破壞RANK/RANKL/OPG 訊號傳導系統，從而阻止骨組織破壞，可顯著延遲CRPC患者出現骨轉移的時間。[u18] 2010 年11 月美國食品和藥物管理局依據已經發表的3項隨機對照Ⅲ期臨床研究結果批准了地諾單抗上市[u19] 。內皮素是由21個氨基酸組成的多肽，包括3種異構體：ET-1、ET-2和ET-3。阿麴生坦是一種強效、具有口服活性的非肽類內皮素（Endothelin A， ETA[u20] ）受體A拮抗劑，現已進入Ⅲ期臨床研究階段，適應證之一是激素治療無效的前列腺癌[19]。
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