腫瘤生長和轉移與腫瘤血管生成密切相關，血管生成抑制劑結合介入療法為富血管腫瘤治療開闢了一條嶄新的途徑。大量研究表明，腫瘤生長需要血管提供營養，沒有血管供血腫瘤不會長大，它生長的最大體積只能2mm³~3mm³;腫瘤內大量血管為腫瘤的生長和轉移創造了有利條件，同時也是臨床治療腫瘤失敗的主要原因之一[1]。因此，抗腫瘤血管生成在腫瘤治療中有著極其重要的價值。本文就血管生成抑制劑與腫瘤介入治療問題作簡要綜述如下。
1、腫瘤血管生成
1、1 機理
1971年，Folkman[2]發現了腫瘤生長是血管依賴性的，並提出了抗腫瘤血管生成可以治療腫瘤的假說。諸多研究表明，腫瘤血管生成是一個多因子參與的複雜過程，基本步驟[3]：①腫瘤組織釋放血管生成刺激因子;②血管周圍細胞外基質重塑，基底膜降解;③內皮細胞增殖和遷移;④新生血管形成等。腫瘤血管生成由正負調節因子控制[4]：當正調控因子，如成纖維細胞生長因子(FGF)、血管內皮細胞生長因子(VEGF)等上調時，才能啟動血管生成機制;負調控因子，如血管抑素(Angiostation)、內抑素(Endiostation)、血小板因子-4(PF-4)等，則起抑制血管生成的作用。研究這些調節腫瘤血管生成的調控因子時，提出了“血管生成開關”這一概念[5]。它在腫瘤發生時開啟，在腫瘤潛伏期，正負因子保持動態平衡即於休眠狀態。
1、2 血管生成對腫瘤生長、轉移及預後的影響
腫瘤生長需要血供獲取營養物質和氧氣。在腫瘤生長的血管前期沒有新生的血管生成，主要靠細胞彌散方式獲取氧氣和營養物質;在血管期因腫瘤內血管生成，瘤體可呈指數生長，並使遠處轉移成為可能[3]。腫瘤轉移是複雜的多步驟過程，可分為[6]：①腫瘤細胞脫離原發灶;②降解基底膜向外浸潤、遷移並粘附於血管內皮細胞;③進人迴圈系統隨血流到達並停留於遠處的血管壁;④穿過血管壁，進入細胞外基質，最後在特定的組織或器官形成轉移灶。另外，原發腫瘤周圍的微環境中各種分子機制(如生長因子、細胞因子、蛋白水解系統)失調，是腫瘤微血管生成及發生轉移的內在因素[7]。新生血管組織結構上缺乏平滑肌細胞和神經末梢，內皮基底膜不完整，使腫瘤細胞易穿透。微血管數量越多，腫瘤細胞進入血迴圈的機會越多，而腫瘤血管內皮細胞分裂次數比正常內皮細胞多50倍，使腫瘤組織極易形成新的血管網路，同時新生血管網又為腫瘤轉移提供通道，為腫瘤生長提供更多養料，從而形成因果交替的惡性迴圈。再者，血管生成本身就具有一定的組織浸潤性，腫瘤細胞可以沿著新生血管開啟的膠原裂隙侵襲。侵襲形成的轉移灶與進入血管的腫瘤細胞總數目呈正相關[8]。
在衡量腫瘤血管生成的程度上，微血管密度計數是有代表性的量化指標[9]。腫瘤微血管密度(MVD)增加，腫瘤侵襲轉移等惡性潛能也明顯增加。給予血生成抑制劑可明顯抑制腫瘤生長、轉移，使微血管密度減低，改善荷瘤動物和患者預後。Grew等[10]認為通過定量檢測尿液中VEGF可作為膀胱腫瘤的鑑別診斷及術後復發早期診斷指標。VEGF和MVD均為判斷乳腺癌預後有效指標，其中MVD可能是判斷預測乳腺癌的獨立因子[11]。
2、抗腫瘤血管生成
腫瘤血管生成抑制劑是以血管生成的各個環節為靶點，研製血管生成抑制劑控制腫瘤生長和轉移已成為腫瘤防治的新舉措[2]：①阻斷內皮細胞降解周圍基質的能力;②直接抑制內皮細胞的功能;③阻斷血管生長因子的合成和釋放，拮抗其作用;④阻斷內皮細胞表面整合素的行為。目前已開發數種具有抗血管生成的製劑，主要分兩大類[12]：第一類是特異性製劑，即能特異性抑制腫瘤血管內皮細胞，而對非內皮細胞無作用，如TNP-470、Angiostation、PF-4、Endiostation等。第二類是非特異抑制劑，即對內皮細胞和腫瘤細胞都抑制的血管生成抑制劑，如IL-12、IFN等。IL-12啟用T細胞和NK細胞分泌IFN-α，提高吞噬殺傷能力而且毒性小，具有抗腫瘤血管生成作用[13]。從抗癌的角度講，第二類藥物更具優越性，即可控制腫瘤的血供，又對腫瘤細胞具有毒性作用，但對非腫瘤細胞也產生許多副作用[5]，從而限制了在臨床上的長期應用。
3、腫瘤介入治療
3、1 現狀
介入放射學(Interventional Radiology,IVR)是繼內科、外科之後發展迅猛的第三大臨床診療技術[14]。腫瘤介入診療技術在介入放射學中佔有十分重要的地位。我國一些腫瘤介入技術已相繼開展。80年代初陳星榮、劉子江、林貴等首先引進支氣管動脈灌注術治療肺癌，隨後其它腫瘤介入診療亦旋即蓬勃開展，而最為成功的是用肝動脈栓塞/化療術治療肝癌,目前此療法已成為中晚期肝癌的首選。在腫瘤綜合治療措施中介入治療是一種不可缺少的重要手段[15]。儘管如此，目前單獨使用各種方法治療腫瘤，療效均不夠理想，腫瘤介入治療也同樣，還存在如微導管材料、操作技術、灌注藥物、栓塞物質等有待進一步改善的問題。
3、2 血管生成抑制劑在腫瘤介入治療中的綜合應用
隨著腫瘤血管生成抑制劑研究不斷深入和臨床試驗範圍的逐步拓寬，血管生成抑制劑與直接殺傷腫瘤細胞的常規化療藥相比有以下優點[16]：①血管生成抑制劑直接作用於血管內皮細胞，而常規抗癌藥物經組織擴散時受到組織壞死、纖維化和組織內高壓的影響，常常在組織內達不到有效濃度;②血管內皮細胞屬正常細胞，其基因型穩定，不易產生耐藥性，而腫瘤基因型不穩定，易產生耐藥性;③原發和繼發腫瘤的血管內皮細胞相同，但原發和繼發灶中腫瘤細胞生物學行為差異大，化療反應各異;④腫瘤血管內皮細胞增殖速度較正常組織快許多倍，血管生成抑制劑對正常組織的影響輕微。
腫瘤血管生成抑制劑有上述優點，近期療效較理想，若與手術、放療、常規化療和介入等手段聯合應用，則較單一手段抗腫瘤作用強。尤其是介入放射學採用導管技術選擇或超選擇性插入腫瘤直接供血血管，灌注或灌注加栓塞及化療泵的安裝，能提高腫瘤區域性藥物濃度而全身藥物濃度低，副作用少。Mugitani
等[17]實驗研究結果顯示肝動脈結紮(HAL)聯合TNP-470治療VX2瘤細胞兔轉移肝癌，其療效明顯優於單純HAL或TNP-470治療，腫瘤血管密度減低，瘤周側支血管也大大減少。
Angiostation和Endostation是兩種抑制血管生成最強的因子[9]。1997年O’Reilly[18]證Endostation對腫瘤的轉移和原發種植具有抑制作用。Endostation是內源性血管生成抑制物，蛋白水解酶水解膠原蛋白ⅩⅧ後產生Endostation，在57例肝癌組織中檢測膠原蛋白ⅩⅧ，發現含量高的病例腫瘤較小，且MVD低，手術後2年內複發率低[19]。如把Angiostation和Endostation因子綜合介入治療可為腫瘤患者帶來福音。已用於Ⅲ期臨床研究階段治療胰腺癌、非小細胞肺癌和乳腺癌的Marimastat(BB-2516)[2]，結合介入手段效果會更好。α-干擾素(IFN-α)新用作阻斷血管生成因子的血管生成抑制劑，通過抑制FGF入VEGF生成而在Ⅱ、Ⅲ期臨床研究階段。TNP-470能強烈抑制血管內皮細胞增殖，已在臨床上應用[20]。IL-12能提高促血管生成抑制劑誘導的p10產生,有抗腫瘤血管生成功能。在編碼鼠模型中應用編碼鼠IL-12基因的重組腺病毒，發現IL-12明顯抑制腫瘤生長，這種效應獨立於免疫攻擊[21]。結合介入治療手段，可取得更滿意的療效。VEGF在腫瘤內壞死和缺氧區周圍升高更明顯,在TACE術後觀察到VEGF水平升高[22]。使用VEGF反義cDNA阻斷其促血管生成作用，可觀察肝癌生長受抑[23]。充分利用腫瘤血管生成抑制劑直接高效抑制腫瘤血管形成，常規化療藥直接殺傷腫瘤細胞的各自優點，結合介入微創、快速及高效等優勢治療腫瘤無疑是腫瘤介入治療的新突破。使腫瘤縮小再手術切除成為可能，同時減少貧血症狀、手術失血。
4、問題和展望
抑制腫瘤血管生成是重要的抗腫瘤戰略[24]，但目前尚處於初期嘗試階段，還很難以全面評價其臨床價值[25]，還要進一步對基礎理論和臨床應用的研究和探索，一些機制還未闡明清楚，臨床研究和價值的評估還缺乏大宗病案報道。設想把血管生成抑制劑與微囊技術和(或)放射性核素標記技術結合有望可能成為一種更好的綜合腫瘤介入療法。隨人類基因圖譜的成功繪製、人類基因組計劃的不斷進展及分子生物學技術的不斷提高，我們相信，腫瘤介入診療將有革命性的突破，人類攻克腫瘤的程序大大縮短。
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