藥物性肝損傷(drug induced liver injury，DILI)是指由藥物本身及/或其代謝產物引起的肝臟損害。近年來，隨著各專業新藥的不斷問世和臨床應用的日益廣泛，DILI的發病率也不斷提高。國外報道藥物性肝損傷佔整個藥物不良反應的10％～15％,佔成人肝病的10%,佔暴發性肝衰竭的10％～ 25％。在美國，DILI是導致急性肝衰竭的首要原因。武漢協和醫院感染科魏屏
引起肝損傷的藥物很廣泛，常見藥物有抗結核藥（異煙肼、利福平、吡嗪醯胺、對氨基水楊酸鈉）、中草藥（何首烏、決明子、甘草、薄荷、大黃、雷公藤）、解熱鎮痛藥（對乙醯氨基酚、阿司匹林、保泰鬆）、抗生素（大環內酯類、青黴素類、喹諾酮類）、抗驚厥藥、抗腫瘤藥等。
DILI的機制
肝臟是藥物聚集、轉化、代謝的重要器官，大多數藥物在肝內的代謝過程包括轉化與結合兩個時相即Ⅰ相代謝及Ⅱ相代謝。Ⅰ相代謝反應主要包括氧化、還原和水解反應，藥物經過此相反應後極性增高，即水溶性增大，易於排出體外，參與Ⅰ相代謝的酶主要是細胞色素P450(CYP);Ⅱ相代謝反應主要為結合反應，經過此相反應後，藥物可與葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基團結合，形成極性更強的物質，通過膽汁或尿液排出體外。有些藥物僅需Ⅰ相代謝，有些藥物則需要Ⅰ相及Ⅱ相代謝才能完成。肝臟中Ⅰ相及Ⅱ相代謝酶的基因在人群中具有多型性，因此，不同個體對藥物的耐受性及敏感性也有很大差異。多個因素影響DILI的易感性，如遺傳因素、年齡、性別、基礎疾病、營養狀況，多種藥物之間的作用等。
藥物主要通過兩種機制來造成肝損傷：一種機制是藥物及其中間代謝產物對肝臟的直接毒性作用：藥物經CYP代謝產生的親電子基、自由基等活性代謝產物，通常與谷胱甘肽(GSH)結臺而解毒．並不產生肝損傷。但過量服藥或遺傳性藥物代謝異常時，產生過多的毒性代謝產物如親電子基、自由基等，耗竭了肝內的GSH，並且通過與細胞大分子物質(如蛋白質、核酸等)相互作用，造成蛋白質結構破壞、失活、DNA損傷及氧化應激。這些代謝產物還破壞離子梯度，使鈣離子轉運障礙，損傷線粒體蛋白，抑制ATP的合成等，最終導致肝細胞的凋亡、壞死，甚至引起肝衰竭。這類藥物性肝損傷是劑量依賴性的、可以預測的，並在動物身上可以複製出來。另一種機制是機體對藥物的特異質反應: 包括過敏性(免疫特異質)及代謝性(代謝特異質)。前者主要是由於藥物或其活性代謝產物作為半抗原，與內源性蛋白質結合形成具有免疫原性的自身抗原，可誘導肝細胞死亡或被破壞；這種免疫原還可以被CD4+細胞識別，誘導產生一些細胞因子，進一步啟用CD8+T細胞，引起Fas或穿孔素介導的肝細胞凋亡、細胞損傷。後者主要與個體藥物代謝酶遺傳多型性相關，出現對藥物代謝能力降低，使藥物原型或/和中間代謝產物蓄積，產生對肝細胞的毒性。機體對藥物的特異質反應所誘導的DILI與用藥劑量和療程無相關性，此種肝臟損傷僅發生在個別或少數人身上，對大多數人是安全的，是不可預測的，在實驗動物模型上也常無法複製出來。
DILI的臨床表現
DILI的臨床表現各異,可從無症狀肝功能異常到急慢性肝炎甚至肝硬化，嚴重者可致肝功能衰竭。據1989年國際醫學科學組織理事會(CIOMS)確立的標準， DILI分為肝細胞型、膽汁淤積型和混合型。2005年由FDA 藥物肝毒性委員會(Drug Hepatotoxicity Steering Committee)修訂。三型診斷標準如下：① 肝細胞性損傷：血清ALT升高至少超過正常值上限2倍，血清ALP正常；或ALT／ALP升高倍數比值≥5；②膽汁淤積性肝損傷：ALP升高超過正常值上限2倍，ALT正常或ALT／ALP升高倍數比值≤2。 ③混合性肝損傷：即血清ALT和ALP水平同時升高，其中ALT水平升高必須超過正常值上限2倍，ALT／ALP升高倍數比值在2-5之間。
DILI的診斷
藥物性肝損害的臨床表現、生化改變和組織病理幾乎與其他肝炎相同。以下幾點可作為診斷參考：① 藥物治療後與肝損害症狀及肝臟生化異常出現的時間有明顯關聯性；②停藥後肝臟生化指標迅速恢復正常；③ 能排除其他病因所致的肝損害；④ 再次用藥後ALT水平至少升高至正常值2倍以上。符合以上標準的①～③ ，或①～③ 中有2項符合，加上④ ，可診斷為藥物性 肝損傷。
DILI的治療
及時停用致肝損害的藥物 藥物性肝損害首要處理是及時停用致肝損害的藥物，且應儘量避免使用化學結構或藥理作用與該類藥物相同或相似的藥物。有些疾病不能停藥或選擇的藥物種類有限，如移植術後患者服用的抗排斥藥物，腫瘤患者使用的化學治療藥物，在患者肝損害不嚴重時，可換用同類藥物(肝損害等副作用較小)並密切監測肝功能。
早期清除和排洩體內致肝損害的藥物 對誤食、誤服大量致肝損害的藥物者6小時內可通過洗胃、導瀉、加用活性炭吸附劑等清除胃腸道殘留的藥物。也可用利尿、血液透析、血液超濾等方法促進藥物的排洩和清除。
支援治療 囑患者臥床休息，給予對症支援治療，以維持內環境的穩定，維護重要器官的功能，促進肝細胞的再生，必要時可應用白蛋白或新鮮血漿。
應用特殊解毒藥 除對乙醯氨基酚過量後立即應用N一乙醯半胱氨酸外，其餘藥物性肝損害可供選擇的特殊解毒藥不多。
護肝治療 據文獻報道，對阿莫西林一克拉維酸鉀引起的膽汁淤積應用熊去氧膽酸的療效較為肯定；腺苷蛋氨酸可使血液中的還原型谷胱甘肽水平增高，治療藥物性肝損害有效；硫普羅寧、甘草酸二銨、還原型谷胱甘肽、中藥等用於防治藥物性肝損害均有報道。
人工肝支援治療及肝移植 有肝衰竭患者，可考慮人工肝支援治療及肝移植。
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