在我國，婦科惡性腫瘤保留生育功能治療越來越受到重視，很多相關的研究也在進行之中。但在臨床診治中，治療方法各式各樣，治療效果也不盡相同，臨床醫師對此時常感到非常棘手，為了儘快改變這種局面，更好地為患者提供科學有效的診治方案和醫療服務，因此制定相應的專家共識或診治指南勢在必行。
根據我國的具體情況，借鑑ASCO制定保留生育功能診治臨床指南的經驗，彙總和分析相關資料庫的重要文獻，通過婦科腫瘤學、生殖醫學、婦科內分泌學專家充分討論，達成共識，制定了中國第一部婦科惡性腫瘤保留生育功能臨床診治指南。本指南的制定，可為臨床醫師制定決策提供重要依據，更好地為患者服務；同時還可對患者進行相關醫學知識的教育和科學引導，鼓勵她們積極參加多中心臨床試驗，這對推動我國婦科惡性腫瘤患者保留生育功能治療方案的改進起著積極的促進作用。
一、婦科惡性腫瘤保留生育功能治療
（一）子宮頸癌
隨著子宮頸癌篩查的普及，早期患者增多，其年齡也趨於年輕化，且隨著國家計劃生育政策的開放，很多年輕的子宮頸癌患者渴望保留生育功能。子宮頸癌保留生育功能治療以手術為主。
1.子宮頸錐切術：子宮頸錐切術（cervical conization）的手術指徵：（1）Ⅰa1期和Ⅰa2期子宮頸鱗癌；（2）Ⅰa1期子宮頸腺癌。許多文獻報道，早期的子宮頸浸潤癌只要其浸潤深度≤3 mm，且無淋巴血管間隙受累，均可以成功地應用子宮頸錐切術進行治療。
注意事項：（1）切緣陽性、淋巴血管間隙受累、子宮頸間質受累和病變的多中心性是子宮頸錐切術後病變殘留或復發的決定性因素。因此，術後病理檢查結果一定要明確說明這4個方面的情況，這是制定患者子宮頸錐切術後處理方案的依據。（2）為了避免病變的殘留，應根據患者的年齡、陰道鏡檢查結果和腫瘤的病理型別選擇適當的錐切範圍。總的來說，切除寬度應在病灶外0.3 cm，錐高延至頸管2.0～2.5 cm，錐切時必須將鱗柱交界一併切除。（3）切緣陽性的子宮頸微小浸潤癌，國際婦產科聯盟（FIGO）推薦再做一次子宮頸錐切活檢或者按Ⅰb1期子宮頸癌處理。（4）對於Ⅰa1期子宮頸癌伴有淋巴血管間隙受累和Ⅰa2期子宮頸癌患者應同時行盆腔淋巴結切除術，若同時伴陰道上皮內瘤變者應切除部分受累的陰道。
2.子宮頸廣泛性切除術：子宮頸廣泛性切除術（radical trachelectomy）可通過陰式、開腹和腹腔鏡進行，其最大優點是治療子宮頸癌的同時可以保留患者的生育功能。子宮頸廣泛性切除術的手術指徵：（1）渴望生育的年輕患者；（2）患者不存在不育的因素；（3）腫瘤≤2 cm；（4）臨床分期為Ⅰa2～Ⅰb1期；（5）鱗癌或腺癌；（6）陰道鏡檢查未發現子宮頸內口上方有腫瘤浸潤；（7）未發現區域淋巴結有轉移。
注意事項：（1）術前明確子宮頸癌的病理診斷和臨床分期，進行精確評估，嚴格掌握手術指徵。（2）子宮頸廣泛性切除術僅適用於早期子宮頸癌，而對於腫瘤>2 cm和（或）累及血管和淋巴管的Ⅰb2期以上的子宮頸癌患者術後容易復發，原則上也不宜行子宮頸廣泛性切除術。（3）術前判斷子宮頸腫瘤大小、腫瘤與子宮頸管內口的關係和子宮下段肌層是否有浸潤很重要，應用MRI檢查測量並評估，其準確率達96.7％。（4）術中應按常規行冰凍病理檢查，並儘可能保證其準確性，盆腔淋巴結和子宮頸切緣的病理檢查結果對是否行保留生育功能治療有指導意義。（5）隨訪保留生育功能手術治療後的妊娠情況。術後隨診方法：術後半年內應每月對患者進行隨診，隨診內容包括婦科檢查、B超檢查和血清鱗狀上皮細胞癌抗原（SCC-Ag）水平檢測，必要時可行CT、MRI和正電子發射體層攝影術（PET）-CT檢查。若無異常，此後每2個月隨診1次；1年後每3個月隨診1次；3年後每半年隨診1次。每3個月進行1次子宮頸細胞學檢查，若兩次細胞學檢查陰性，可建議患者妊娠。多數學者建議在術後6個月後可以妊娠，如自然受孕失敗，可以考慮採用輔助生殖技術。
3.保留卵巢問題：早期子宮頸癌的卵巢轉移率很低，其中子宮頸鱗癌的卵巢轉移率<1％，子宮頸腺癌約10％。臨床資料也顯示，卵巢分泌的性激素與子宮頸鱗癌的發生無明確關係。因此，早期子宮頸鱗癌患者術中可常規保留雙側卵巢，而早期子宮頸腺癌患者常規切除雙側卵巢。保留卵巢的指徵：（1）病理型別為子宮頸鱗癌；（2）患者年齡≤45歲；（3）腫瘤≤2 cm；（4）無子宮體和宮旁組織的腫瘤浸潤；（5）無明確的淋巴結轉移。
對需要進行盆腔放化療的子宮頸癌患者。可通過手術（開腹或腹腔鏡）在放療前將卵巢移位至盆腔放射野以外的部位。常常固定在結腸側溝、橫結腸下方，以保留卵巢的內分泌功能，有利於提高患者治療後的生命質量。卵巢移位前應行雙側卵巢的活檢和快速冰凍病理檢查並證實無腫瘤轉移。
（二）子宮內膜癌
隨著我國婦女生活方式和飲食結構的變化，子宮內膜癌的發病也有上升的趨勢。對年輕的子宮內膜癌患者，採用大劑量高效孕激素保留生育功能治療已被證明是一種有效的治療方案。
1.適應證：（1）患者年齡≤40歲；（2）有強烈的生育要求；（3）病理型別為子宮內膜樣腺癌；（4）病理分化程度為高分化；（5）病變侷限於子宮內膜內，無肌層浸潤、子宮外擴散及淋巴結受累；（6）PR表達陽性（適用於孕激素治療者）；（7）患者無孕激素治療禁忌證（適用於孕激素治療者）；（8）患者經充分知情並能順應治療和隨診。
2.治療前評估：（1）病史採集：詳細詢問月經、婚育史；既往治療過程及治療反應；併發症病史，如多囊卵巢綜合徵（PCOS）、不孕症、糖尿病、高脂血症等。（2）查體及全身狀況評估：包括身高、體質量、體質指數（BMI）等；婦科檢查；全血細胞計數正常；肝、腎功能正常；出凝血功能正常；心電圖正常；胸片除外肺轉移、胸水、肺結核、肺癌。（3）病理診斷複核：由資深婦瘤病理科醫師進行稽核，病理型別為子宮內膜樣腺癌、病理分化程度為高分化、免疫組化染色PR為陽性。（4）疾病程度評估：①無子宮肌層浸潤：經陰道彩超檢查（TVUS）或盆腔MRI檢查；②未同時合併卵巢惡性腫瘤：行血清CA125水平檢測和TVUS，必要時行腹腔鏡檢查及活檢；③無盆腔淋巴結受累：行盆腔CT、MRI檢查，必要時行PET-CT或腹腔鏡檢查及活檢。
知情同意：詳細向患者闡述手術治療和藥物保守治療的利弊；講解保留生育功能治療的流程、藥物副反應及病情進展的風險；確保患者完全瞭解治療流程及風險，能夠堅持完成治療及隨診；並給予患者充分的時間考慮和諮詢，在其自願選擇保守治療並簽署治療知情同意書後開始治療。
3.治療方法：（1）大劑量高效孕激素治療：①藥物選擇：甲羥孕酮片，持續口服，250～500 m/d；或甲地孕酮片，持續口服，160～480 m/d。②劑量調整：治療期間可根據有無陰道流血、子宮內膜厚度的變化在上述劑量範圍內增減劑量。（2）其他治療方法：適用於具有肥胖症、肝功能異常等孕激素治療禁忌證的患者，很少單獨使用，多為兩種方法合用。①促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）；②左炔諾酮宮內緩釋系統（LNG-IUS）；③芳香化酶抑制劑，如來曲唑。（3）合併症的全身綜合治療：①減肥、降脂：知識宣教、飲食控制、運動指導；②診斷和治療糖尿病。
4.副反應監測：（1）可能出現的副反應：體質量增加，不規則陰道流血，乳房脹痛，食慾下降、噁心嘔吐，皮疹，血栓栓塞性疾病。（2）監測方法：觀察上述症狀，每月測量體質量，測定肝、腎功能，經陰道超聲檢查測量子宮內膜厚度、觀察卵巢大小。
5.療效評估：（1）評估時機及方法：連續藥物治療3個月為1個療程，每3個月常規行彩超和（或）MRI檢查以評估子宮大小、子宮內膜厚度及有無肌層浸潤，瞭解盆腹腔內卵巢等其他臟器情況；宮腔鏡或診刮獲取子宮內膜組織送病理檢查。（2）療效判定標準：①完全緩解：治療後子宮內膜完全退縮，間質蛻膜樣變，未見任何子宮內膜增生或癌灶；②部分緩解：子宮內膜病變降低級別或有殘餘癌灶，伴腺體退化萎縮；③無反應或病情穩定：治療後子宮內膜無變化，有殘餘癌灶，子宮內膜無退化和萎縮現象；④疾病進展：子宮內膜癌患者出現明確的肌層浸潤或子宮外病變。
6.藥物治療終止的指徵：符合下列任何情況之一，可終止藥物治療。（1）有確切證據證實有子宮肌層浸潤或子宮外病變，即疾病進展。（2）患者不再要求保留生育功能。（3）療效評估已達完全緩解（視具體情況停止治療或鞏固治療1個療程）。（4）出現嚴重副反應無法繼續治療。（5）持續治療6個月，腫瘤無反應者。
7.隨診及後續治療：（1）暫無生育要求者：其治療的目的是維持規律月經、防止復發。①治療物件：已完成大劑量孕激素治療並獲得完全緩解者；未婚或離異者；已完成生育者。②治療方法：有自然月經者，給予觀察、測基礎體溫。無自然月經或基礎體溫監測提示無排卵者，給予口服孕激素≥12 d/月，然後撤退出血；或口服短效避孕藥，每月定期撤退出血；或宮內建人LNG-IUS。已完成生育者，給予子宮內建人LNG-IUS，或手術切除子宮。③病情監測：每3～6個月定期隨診，記錄月經情況、盆腔超聲檢測子宮內膜情況，如有子宮內膜異常增厚或佔位病變、不規則陰道流血，行診刮以瞭解子宮內膜情況。（2）迫切要求生育者：其治療的目的是監測排卵、積極助孕。①既往有不孕病史：行不孕檢查，包括精液常規、子宮碘油造影及有無排卵障礙等，如發現任何一項異常。根據不孕原因及程度進行個體化處理：如未發現異常，則監測排卵、期待妊娠，仍不孕者應用輔助生殖技術助孕。②既往無不孕病史：觀察自然週期月經恢復情況，監測基礎體溫以瞭解排卵情況，排卵期同房爭取自然妊娠，如發現無排卵或有排卵但6個月仍未自然妊娠，進入上述不孕檢查和治療流程。③病情監測：方法同前。
（三）卵巢惡性腫瘤
卵巢惡性腫瘤是婦科惡性腫瘤中病死率最高的一類腫瘤，不同病理型別卵巢惡性腫瘤的臨床表現不同，處理和預後也不盡相同。卵巢惡性腫瘤是否可行保留生育功能的手術治療取決於患者的年齡、病理型別及手術病理分期。
1.卵巢上皮性癌：對於卵巢上皮性癌（卵巢癌）患者施行保留生育功能治療應持謹慎的態度，必須經過嚴格選擇，向患者和家屬交代保留生育功能治療的利弊和風險，爭得其理解和同意，並簽署治療同意書。卵巢癌保留生育功能的手術必須具備以下條件方可施行：（1）患者年齡<35歲，渴望生育；（2）手術病理分期為a期；（3）病理分化程度為高分化；（4）對側卵巢外觀正常，活檢後病理檢查陰性；（5）腹腔細胞學檢查陰性；（6）“高危區域”（包括子宮直腸陷凹、結腸側溝、腸繫膜、大網膜和腹膜後淋巴結）探查及多點活檢均陰性；（7）有隨診條件；（8）完成生育後視情況再行子宮及對側附件切除術。
2.卵巢惡性生殖細胞腫瘤：（1）保留生育功能手術：作為卵巢惡性生殖細胞腫瘤治療的一個基本原則，不受期別的限制。理由：多數卵巢惡性生殖細胞腫瘤為單側；復發也很少在對側卵巢和子宮；對順鉑+依託泊苷+博來黴素（PEB）、順鉑+長春新鹼+博來黴素（PVB）方案化療很敏感；切除對側卵巢和子宮並不改善患者預後。（2）手術範圍：患側附件切除術，保留對側正常的卵巢和未受侵犯的子宮，儘可能將轉移病灶切除乾淨，術後輔以化療，但需注意化療對卵巢的毒性作用，進行卵巢保護。對早期的卵巢無性細胞瘤和Ⅰ級未成熟畸胎瘤，除了需行患側附件切除術，同時還應行包括大網膜切除和腹膜後淋巴結切除的全面分期手術，如證實其手術病理分期為Ⅰa1期，術後可不予化療。
3.卵巢交界性腫瘤：（1）單側卵巢交界性腫瘤：對於年齡＜40歲的年輕患者，通常行患側附件切除術，保留生育功能。對於早期患者多不主張進行分期手術，因為手術範圍過大會造成盆腔粘連，導致術後不育；而且早期患者術後幾乎不需要進行化療。（2）雙側卵巢交界性腫瘤：其發生率為38％，只要有正常卵巢組織存在，也可僅行腫瘤剔除術，保留生育功能。（3）期別較晚的卵巢交界性腫瘤：只要對側卵巢和子宮未受累。無外生型乳頭結構及浸潤性種植，也可考慮進行保留生育功能治療。由於卵巢交界性腫瘤患者大多年輕，手術後容易復發，處理比較棘手。因此，治療前必須向患者和家屬交代保留生育功能治療的利弊和風險，爭得其理解和同意，並簽署治療同意書。
（四）妊娠滋養細胞腫瘤
妊娠滋養細胞腫瘤保留生育功能治療已是臨床共識，主要的原則如下：（1）滋養細胞腫瘤主要發生於育齡期婦女，治療以化療為主。（2）保留生育功能是治療滋養細胞腫瘤的一項基本原則。（3）對晚期已有遠處轉移包括神經系統轉移的滋養細胞腫瘤患者，只要治療結果滿意，均可保留其生育功能。（4）滋養細胞腫瘤患者化療引起的流產、胎兒畸形及產科併發症的發生率無明顯升高，長期隨訪治癒患者所生新生兒染色體畸變率與正常人群比較無明顯差異。
二、婦科惡性腫瘤保留生育功能相關的生殖內分泌治療
這部分治療應以生殖內分泌學專家為主，但是，婦科腫瘤醫師要參與治療方案的制定和患者的隨診。儘管對放、化療後永久性閉經風險的認識近年來並沒有太多的改變，但是，不斷髮展和完善的保留生育功能治療的技術可能會對制定患者的臨床決策起到決定性作用。與婦科惡性腫瘤保留生育功能相關的生殖內分泌治療，包括胚胎冷凍、卵母細胞冷凍、卵巢抑制、卵巢組織冷凍和移植等。保留生育功能的方案取決於患者年齡、病理診斷、治療方法、是否已結婚以及患者個人和家屬的意願。由於有些生殖內分泌治療方案可能會推遲腫瘤治療，故應強調儘早將患者轉診給婦瘤科醫師以將腫瘤延遲治療的風險減至最小。
1.胚胎冷凍儲存：胚胎冷凍是最為成熟、成功率最高的保留生育功能方法。體外受精後剩餘胚胎冷凍儲存早已常規應用於臨床並獲得很高的成功率。雖然月經週期的第3天是藥物刺激卵巢最為理想的時間，但最新研究發現，在月經週期的任何時間刺激卵巢也能獲得成功。此外，與傳統藥物相比，來曲唑或他莫昔芬同樣有效，在激素敏感型腫瘤患者中應作為卵巢刺激的首選藥物。芳香化酶抑制劑（如來曲唑）主要用於激素敏感型乳腺癌（絕經前女性）的輔助治療，具有既刺激卵巢、又抑制雌激素水平的作用。因此，在過去10年內，來曲唑被用於不育患者的誘導排卵，同時在激素敏感型腫瘤患者中用於卵巢刺激以備卵母細胞或胚胎冷凍儲存（注意：生殖方面使用的來曲唑屬於超說明書適應證使用，僅限於臨床研究）。通過和傳統藥物結合，來曲唑可增加卵巢刺激並保持雌激素在相對不太高的水平。具體過程包括在化療或手術前行卵巢刺激及取卵，處理卵母細胞及精子之後行常規體外受精或卵母細胞胞質內單精子注射，體外培養受精卵及胚胎並評價其發育情況，將發育良好的胚胎冷凍儲存，待化療結束後進行胚胎移植。研究表明，該途徑可獲得與傳統療法相近數量的卵母細胞、胚胎和妊娠結局。短期隨訪研究表明，對患者的無瘤生存時間沒有明顯影響。
2.卵母細胞冷凍儲存：卵母細胞冷凍儲存也是可選擇的治療方案之一，尤其適用於未婚（包括青春期前）不想使用捐贈精子、暫時不願意使用丈夫精子或對胚胎冷凍有宗教倫理考慮的患者。以往，卵母細胞冷凍儲存僅在有相關經驗的治療中心進行臨床試驗，分為未成熟卵母細胞冷凍儲存和成熟卵母細胞冷凍儲存。未成熟卵母細胞體外成熟技術可用於不適合或不願意接受激素藥物刺激的患者，可於月經週期的任何時間在超聲引導下穿刺獲取不成熟卵母細胞，或者在卵巢組織切薄片凍存時尋找不成熟卵母細胞，體外培養成熟後冷凍儲存。而成熟卵母細胞冷凍儲存技術隨著其成功率的顯著提高，自2012年10月起。美國生殖醫學協會（ASRM）認為該技術已不僅僅侷限為臨床試驗階段。部分輔助生殖研究中心已報道成熟卵母細胞冷凍儲存技術成功率已經可以與新鮮卵母細胞技術的成功率相媲美，尤其在年輕女性中。成熟卵母細胞冷凍儲存技術需要藥物刺激卵巢和超聲引導下取卵，目前有較多的卵巢刺激方案可供選擇，刺激時間根據卵泡情況可以隨時開始，不再依賴於月經週期，即獲取卵母細胞可以是非月經週期依賴性的，與傳統的刺激方案相比可以儘早開始卵巢刺激，以縮短延遲腫瘤治療的時間。卵母細胞冷凍儲存對於未婚不想使用捐贈精子的女性而言意義重大。1項薈萃分析顯示，使用此方法可獲得21％的活產率。近期研究顯示，使用卵母細胞冷凍技術獲得的新生兒發生先天異常的概率與自然妊娠或使用新鮮卵母細胞妊娠者相似，但低溫對卵母細胞的損傷、防凍保護劑的毒性作用等尚需進一步研究。另外，我國目前輔助生殖條例中並沒有闡明使用未婚女性卵母細胞進行輔助生殖技術的條例，尚需進一步完善相關條例以適應社會發展需要。
3.卵巢移位：當腫瘤治療涉及盆腔放療時可考慮卵巢移位。但是，由於放療散射和移位卵巢血液供應減少的原因，移位卵巢的功能並不一定都能得到良好保護，患者應認識到該治療方案不一定都能有效。另外，卵巢移位後還可能會發生位置的重新移動，故該項技術應儘可能選在臨近放療開始的時候進行。卵巢移位後應定期檢查卵巢的內分泌功能。
4.卵巢抑制：目前，對於GnRH-a和其他卵巢抑制手段在保留生育功能治療方面的確切效果和臨床價值尚缺乏有效的支援證據。關於GnRH-a保護卵巢功能是否有效仍存在較多爭議。應鼓勵患者積極參與化療期間使用GnRH-a的相關臨床試驗，進一步明確其臨床價值。
5.卵巢組織冰凍儲存和移植：育齡期婦女治療前將卵巢組織冰凍儲存，腫瘤治療完成後，準備生育前再將凍存的卵巢組織移植至患者體內，這個技術不依賴於卵巢刺激和性成熟，故為兒童患者唯一的選擇。該技術目前認為仍處於臨床試驗階段，僅能在有相關經驗的研究中心實施，需通過倫理委員會稽核，且要有隨診腫瘤復發的條件。迄今為止，已報道了超過19個活產兒。移植卵巢組織是否會重新引入腫瘤細胞仍是該技術存在的最大顧慮和最為擔心的問題，主要取決於腫瘤的原發部位、病理型別和手術病理分期，目前尚未有腫瘤復發的報道。因此，開展人類卵巢組織冷凍儲存必須嚴格控制其使用指徵。
6.對雌激素敏感型腫瘤的治療：對雌激素敏感型婦科惡性腫瘤的最大顧慮是保留生育功能的干預措施（如通過增加外源性雌激素來刺激卵巢）和（或）以後的妊娠是否會增加腫瘤復發的危險性。採用芳香化酶抑制劑（如來曲唑）的卵巢刺激方案可減少此顧慮，有研究表明，使用此方案獲得的妊娠不增加腫瘤復發的危險性。
7.其他考慮：（1）BRCA基因突變攜帶者，尤其是BRCA1基因突變者，其卵巢的儲備功能較低，對排卵誘導反應差，更容易發生化療導致的不育。對這些婦科惡性腫瘤患者在諮詢“化療是否導致不育”問題時應給予高度重視。（2）對於有家族遺傳性腫瘤的患者，採用卵母細胞或胚胎冷凍儲存可能獲益更大，因為通過胚胎活檢可檢測相應基因突變，移植前基因診斷也可提供重要的線索和依據。（3）應組建腫瘤生育學（oncofertility）專家小組，包括婦瘤科、放療科、病理科、婦科內分泌和生殖醫學專家，共同制定診療方案，應根據患者的腫瘤解剖部位、病理型別、分期、生育狀態、生活方式、治療後不育的風險和腫瘤復發的概率等因素進行綜合考慮，制定個體化的治療方案。
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