乳腺是女性性特徵之一,乳腺的正常代謝有耐於多種激素,尤其是雌激素和孕激素的協調作用,這些激素受體必須與細胞內的特異性蛋白質相結合後才能發揮作用,這些特異性的蛋白質就稱為雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)。
當細胞發生癌變時,細胞可以部分或全部地保留正常的雌激素、孕激素受體系統,腫瘤細胞中激素受體的功能與正常細胞相似,說明該腫瘤細胞的生長仍然依賴原來的激素環境調節,這類腫瘤稱為激素依賴性腫瘤,約佔乳腺癌的55%-65%;相反,有些腫瘤在癌變過程中,其受體系統完全喪失,不能再作為激素的靶細胞,其生長不再受激素的控制與調節,此屬非激素依賴性腫瘤。據此,乳腺癌在臨床上分為激素受體陽性和激素受體陰性的腫瘤,激素受體陽性的腫瘤接受內分泌治療,激素受體陰性的腫瘤只能進行化療。
乳腺癌的內分泌治療已經有100多年的歷史,比化療藥物的應用要早得多,早在1890年,Beatson首先報道切除卵巢可使乳腺癌退縮。乳腺癌內分泌治療主要用於激素受體陽性,對激素敏感的腫瘤。內分泌治療具有給藥方便、不良反應少和療效持久等優點。在臨床應用中有以下常見認識誤區:
1、乳腺癌患者如果激素受體陽性,內分泌治療的效果都很好。
乳腺癌的內分泌治療是在結合患者臨床資訊的基礎上,再依據其腫瘤組織的雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體(HER-2)的表達狀態來制定相應的治療方案,並預測治療效果和評估預後,因此,乳腺癌病人的ER、PR、HER-2檢測結果是決定如何選擇治療方案的依據,其檢測結果受到諸多因素的影響,包括標本的前期處理、固定、檢測方法及實驗室質量控制、檢測結果的判讀和病理報告的規範化等。
乳腺癌患者採用內分泌治療的先決條件是ER或PR必須是陽性,但是ER、PR陽性結果卻是包括一個很大的範疇。ER、PR陽性是指受體表達有1個陽性~90個陽性都叫陽性,其療效也會有很大的不同。目前對激素表達狀況還沒有標準來做到量化,有的醫院用弱陽性、陽性、強陽性來表示,絕大多數醫院只用陽性來表示,因為乳腺癌內分泌治療效果還與年齡、是否化療、有無肥胖等因素有關。
就像腫瘤醫學所有資訊一樣,治療效果都不會是100%,即使是ER和PR均是強陽性的患者,有效率也只有75%左右,療效持續時間也有個體差異。因此,即使是激素受體陽性的乳腺癌患者在內分泌治療期間也要定期到醫院進行醫學檢查。
2、乳腺癌患者,激素受體陽性表達永遠不會改變,內分泌治療永遠有效。
目前乳腺癌內分泌治療的唯一選擇依據是乳腺癌組織ER、PR受體表達陽性,通常以原發腫瘤診斷時的引數進行選擇,即使是對數年後發生轉移癌的患者,治療選擇也是依據此。目前國內外多個研究已經發現,同時診斷的原發腫瘤和轉移部位的腫瘤生物標誌物缺乏一致性,經過治療干預後,腫瘤的生物學行為也會出現或丟失,表現為原來激素受體陽性,對內分泌治療有效,經過化療或內分泌治療後,激素受體表達為陰性,內分泌治療失去效果;或者原來激素受體陰性,經過化療以後,激素受體表達為陽性,可以接受內分泌治療。
我在2010年曾經報過一項科研課題,“乳腺癌生物標誌物表達狀態的時間變異性”,檢測了168例長期隨訪(>5年)的乳腺癌患者不同時間點的組織標本,並通過免疫組織化學進行ER、PR及人表皮生長因子受體(HER-2)檢測,比較不同時間點上述生物標誌物的差異,同時分析與患者原始治療和復發後治療的關係。在激素受體的表達中,有5例ER表達下調,2例ER表達上調,2例出現PR表達下調。該結論說明,乳腺癌患者的激素受體及HER-2的表達會隨著時間及治療方法而改變,出現復發或轉移的患者需要再次取組織標本檢測上述生物標誌。如果難以獲取組織標本,在治療中要密切觀察病情變化,一旦治療效果不理想,要及時更改治療方案。
3、乳腺癌內分泌治療無不良反應。
乳腺癌內分泌治療的效果隨著內分泌治療藥物的問世及改進逐年俱進,乳腺癌內分泌治療的策略正在發生著深刻的變化,隨著第三代芳香化酶抑制劑的研發成功,其對乳腺癌的治療地位愈發明顯,並逐漸成為乳腺癌內分泌治療的重要手段。但是,所有藥物都是雙刃劍,在治療腫瘤的同時,也會有不良反應,乳腺癌內分泌治療也不例外。
他莫昔芬,是1971年引入臨床治療的第一個雌激素受體拮抗劑,被譽為乳腺癌內分泌治療的里程碑。他莫昔芬的作用機制十分複雜,對乳腺表現為抗雌激素作用,而對骨則呈現部分雌激素樣作用。對於絕經後患者,因為其輕微的雌激素樣作用,可能會阻止骨質疏鬆症的進展,而對於絕經前患者可能加速骨成分的丟失。此外,他莫昔芬的嚴重副作用有:子宮內膜癌、血栓栓塞、腦血管事件的發生,等。在用他莫昔芬治療過程中,要定期到醫院做盆腔彩超檢查,子宮內膜的厚度達到一定數值就要進行診刮或改換用藥。
第三代芳香化酶抑制劑,是一類藥,包括來曲唑、阿那曲唑和依西美坦,主要適應症是絕經後的乳腺癌患者。第三代芳香化酶抑制劑可以有效抑制95-98%的芳香化酶活性,阻斷卵巢以外的組織雄烯二酮及睪酮經芳香化作用轉化成雌激素,從而使雌二醇水平顯著降低,這必然對絕經後乳腺癌患者的骨生理過程產生複雜影響,也就是導致成骨細胞的活性降低,破骨細胞的功能相對增強,導致骨量減少,進而骨密度降低。
有關第三代芳香化酶抑制劑導致骨健康狀況下降的研究有多個,結論是一致的。因此建議對於用第三代芳香化酶抑制劑治療的患者要進行骨質疏鬆症的防治,一般預防治療方法是:口服鈣劑1500mg/d,維生素D400-800IU/d;建議增加運動,如步行每週至少4次,每次至少40分鐘。
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