我國是肺癌的高發國家，近幾十年來肺癌的發病率呈持續上升趨勢，目前已佔據全部惡性腫瘤發病率的第一位。目前我國肺癌的現狀是：一方面，小細胞肺癌發病率升高較為迅速，在全部肺癌中所佔的比例逐年上升。且肺癌的早期診仍很困難，80％患者確診時已屬中晚期，失去手術根治機會。但從另一方面，隨著診療技術不斷提高，肺癌的治療也取得較明顯的進展，療效有了明顯的提高。
1、肺癌的總體治療進展
很多患者，甚至包括相當一部分基層醫生，都認為患了肺癌以後治與不治結果都差不多。實際上這種觀點是不正確的。近20年來，肺癌的化學治療有了明顯改觀。隨著新的有效抗癌藥物如新一代紫杉醇、培美曲塞等不斷問世，以及臨床經驗的不斷積累，化療方案得以不斷完善。在肺癌的一線化療方案中，小細胞肺癌的化療已集中到以CAV和EP等方案為主，非小細胞肺癌的化療方案集中到以NP、GP、TP和DP為主。
此外，新靶向治療藥物的問世，為非小細胞肺癌的化療提供了新的選擇方法。肺癌化療的療效亦得到明顯提高，小細胞肺癌聯合化療的緩解率(RR)已可達90％以上，CR可達30％～40％。非小細胞肺癌化療的敏感性也由1970年代聯合化療的緩解率的15％～20％，提高到目前的20％～40％。然而， 隨著抗腫瘤藥物的廣泛應用，耐藥性亦成為臨床腫瘤化療失敗最常見和最難克服的問題之一。
據一般的資料介紹，診變為晚期肺癌以後，不經有效治療，其中位生存時間為3個月～5個月。而診斷以後經積極的化療和放療，中位生存時間一般可達7個月～9個月。而根據我們最近的資料統，診斷為晚期(臨床Ⅲ和Ⅳ期)肺癌以後，如果以採用化療為主的綜合治療，患者中位生存時間在小細胞肺癌中可達11個月～12個月，而在非小細胞肺癌則中可達15個月以上。
由此可見，治療與不治療，生存時間大不一樣。所以我們要改變過去的觀念。不能簡單的將肺癌歸於絕症而消極等待，而應當把肺癌看作是一種慢性病，採取有效的治療，是可以提高患者的生活質量和在一定程度上控制病情的進展。
2、肺癌的化療耐藥
肺癌患者接收化療以後，部分患者療很好，而另一部分療效不理想，無論哪種化療方案都有一部分患者發生化療耐藥。肺癌的化療耐藥按其發生可分為兩種型別。一類為原發性耐藥，亦稱為固有性耐藥或自然耐藥性，指腫瘤細胞原本就對藥物有耐受性，化療藥物的療效欠佳或無效，表現為從治療一開始即對化療藥物的高度耐受。
另一類為繼發性耐藥，亦稱為獲得性耐藥，指初始治療有效，但經過一段時間的治療，腫瘤細胞對以往有效的藥物變得耐受，從而使再次藥物治療失敗。雖然小細胞肺癌及非小細胞都存在原發性和繼發性耐藥問題，但非小細胞肺癌的化療耐藥更嚴重。
小細胞肺癌約佔肺癌的20％，其惡性程度高，易出現遠處轉移。儘管廣泛期小細胞肺癌患者，從化療耐藥開始至患者死亡的中位生存時間仍不滿意。但小細胞肺癌對初始治療一般較敏感，化療的有效率較高，即小細胞肺癌的原發性化療耐藥較少。並且對於臨床緩解時間達半年以上的小細胞肺癌，病情進展時再次使用初始治療方案仍然有效。
非小細胞肺癌約佔肺癌的80％，是惡性腫瘤死亡最常見的疾病。目前非小細胞肺癌一線化療方案多采用鉑類加吉西他濱(GP)、長春瑞濱(NP)、紫杉醇(TP)或多西他賽(DP)組成的聯合化療。而這些方案的總有效率一般為20％～40％，任何一種方案的緩解率均不超過40％。由此可見，多數非小細胞肺癌患者難以通過化療得到有效的緩解。
而且部分非小細胞肺癌患者存在多藥耐藥現象，對各種化療藥物均不敏感。再者，與小細胞肺癌不同，非小細胞肺癌患者經初始治療獲得緩解以後，當疾病再次進展時，即使緩解期超過6個月以上，採用原方案治療效果亦不理想。因此，非小細胞肺癌的原發性耐藥率和繼發性耐藥率均很高，與小細胞肺癌相比，非小細胞肺癌的化療耐藥對療效和預後的影響更為突出，也更難以解決，已成為肺癌防治中最主要的難題之一。
3、綜合治療可在一定程度上提高肺癌的化療敏感性
肺癌患者對化療的敏感性是多種因素綜合作用的結果，除了與個體肺癌細胞異質性有關外，與患者的體質狀態及免疫機能亦存在關聯，也涉及到患者年齡、性別、臟器功能、酶、內分泌等的內在環境因素有關。因此，在選擇治療方案時應根據肺癌的不同組織型別，病期以及病員全身情況採取綜合治療的方法。
一直以來，非小細胞肺癌對化療敏感性不高。曾經試用的化療藥不下50種，與20年前相比，吉西他賓、多西他賽、培美曲塞等藥物的敏感性有所提高，但單藥化療的有效緩解率仍然不高，且目前所有化療藥物均具有不同程度的不良反應，通過增加劑量提高敏感性的空間非常有限，大幅度提高非小細胞肺癌化療敏感性可能只能期待於不斷研究開發“高效低毒”的新藥;
在現有條件下選用作用機制不同的化療藥物聯合用藥，通過協同作用增敏的方法是可取的，這在學術界已形成共識。然而在對非小細胞一線化療方案的臨床觀察時卻發現三藥聯合與二藥聯合比較療效未見增加，毒性反而加重。
機體的免疫功能與腫瘤的發生和發展有密切關係，當宿主免疫功能低下或受抑制時，腫瘤的發病率增高。腫瘤進行性生長時，患者的免疫功能進一步受到抑制。反覆化療後免疫系統常被抑制，各種免疫功能之間的平衡被打破也可能是其另一原因。
一些研究也表明，接受化療的同時，給予OK432(沙培林)、高聚金葡素、干擾素、白介素、胸腺肽、以及集落細胞刺激因子等一些免疫調節劑能提高肺癌化療患者的免疫識別能力和免疫反應，在一定程度上可解除免疫耐藥或免疫抑制狀態。而新型腫瘤疫苗試驗的臨床療效也已經獲得初步肯定，免疫治療不僅為患者提供一種可選擇的治療方法，也顯示出提高化療療效的作用，是一種有良好前景的研究方向。
另外，中醫中藥在非小細胞肺癌的治療中獲得了一定的療效，在緩解症狀，延長生存期方面發揮了特色。中醫中藥抗癌以其傳統的虛補、解毒祛痰、化瘀為主，具有驅除癌毒、消積定痛、軟堅散結的功效。現代研究表明中藥主要作用於S期，屬於細胞週期特異性藥物。
而從中草藥中提取的人蔘皁甙、靈芝多糖、枸杞多糖、香菇多糖、雲芝多糖等成分具有抑制肺癌細胞增殖、提高順鉑等化療藥的敏感性的逆轉肺癌對鉑類耐的作用，同時還具有升高白細胞、提高免疫功能等作用，可以改善生存質量，延長生存期。
4、個體化治療可望提高化療的有效率
肺癌的耐藥與下列因素有關：肺癌細胞損傷後自我修復能力增強，肺癌細胞外周圍基質緻密強化，肺癌細胞內解毒物質活性增強，藥物誘導肺癌細胞凋亡的調節物質異常改變，肺癌細胞膜ATP依賴性轉運蛋白過度表達，細胞訊號轉導異常等多種因素。
但對於每一位肺癌患者，導致化療耐藥的原因不一，所耐受的藥物種類亦不相同。對鉑類耐藥的個體可能對吉西他濱敏感，對吉西他濱、多西他賽均耐藥的個體仍可能對吉非替尼敏感。產生這種個體差異的根本原因可能是患者的化療敏感相關基因表譜的差異所致。
在肺癌患者中，多種癌相關基因如KRAS、TP53、BCL-2、EGFR、EMP-1、ERCC1、ERCC4、RRM1以及微管蛋白、亞甲基四氫葉酸還原酶等基因的突變和表達均存在著個體上的差異，而這些基因的突變和表達差異常與非小細胞肺癌的化療敏感性有關。
ERCC1基因是進化上高度保守的基因，其表達的ERCC1屬高度保守的蛋白，是維持生命活動所必需。ERCC1在核酸外切修復活動中起限速酶的作用。在手術後使用鉑類藥物為基礎的輔助化療非小細胞肺癌中，ERCC1低表達的患者預後更好。ERCC1蛋白陰性的患者從含鉑方案的輔助化療中獲益更明顯。細胞DNA合成和修復中的另一個關鍵酶RRM1的過表達與鉑類藥物和吉西他濱耐藥均有關。
因此，對於未進行化療的早期非小細胞肺癌患者，RRM1和ERCC1可以作為判斷預後的標誌，但對於晚期非小細胞肺癌，若進行化療則可能導致GP(或GC)方案耐藥，RRM1和ERCC1高表達患者不適合選用鉑類及吉西他濱的化療。而β微管蛋白III高表達的非小細胞肺癌患者更能從NP化療方案中獲益。
KRAS是EGFR下游的關鍵調節分子，KRAS和EGFR突變NSCLC相互排斥，EGFR突變主要見於不吸菸者，而KRAS突變更常見於吸菸相關性肺癌。大約15％~30％的非小細胞肺癌患者存在KRAS密碼子12和13突變，從而導致吉非替尼和厄羅替尼原發耐藥。
也有人認為EMP-1亦為Gefitinib原發和獲得耐藥的生物標誌。因此，雖然對傳統含鉑方案化療均有可能耐藥的非小細胞肺癌患者，可以選擇EGFR的小分子抑制劑吉非替尼和厄羅替尼單藥治療，但若存在KRAS突變和EMP-1的過量表達，這種選擇可能徒勞無益。
到目前為止，人們至少發現了50個以上與化療敏感性相關的基因，這些基因的表達可以作為生物標誌物預測腫瘤化療藥物的敏感性。在選擇化療方案之前，如果能對患者進行基因組學或蛋白組學分析，根據個體的基因組學和蛋白組學特點確定化療方案，無疑有肋於減少化學治療的盲目性，從而提高化療的敏感性、降低化療耐藥的機會。
5、基因治療可能是解決肺癌多藥耐藥的根本出路
多藥耐藥是指腫瘤對一種化療藥物出現耐藥的同時，對其他許多結構不同、作用機制各異的化療藥物亦產生交叉耐藥的現象。這是一種獨特的廣譜耐藥現象。雖然非小細胞肺癌的多藥耐藥可能與細胞凋亡抑制、免疫機制多種綜合因素的作用有關，但根本原因在於肺癌細胞的遺傳特質。
目前認為多藥耐藥機制是多因素作用、多基因改變的複雜過程。端粒酶以及GST、survivin、bcl-2等基因均在一定程度上參與了非小細胞肺癌的多藥耐藥，但其中最重要的原因可能是MDR的異常表達。多藥耐藥MDRl基因表達水平和人癌細胞的多藥耐藥成正比，其拷貝數可擴增數十甚至上百倍，多藥耐相關蛋白(MRP)在非小細胞肺癌中均有較高的陽性表達並共同介導參與了非小細胞肺癌固有的多藥耐藥機制。
對於非小細胞肺癌的多藥耐藥，目前尚缺乏有效的解決方法。作用於P-糖蛋白的抑轉劑、環胞菌素A、激素類及抗激素類藥物、干擾素、谷胱甘肽耗竭劑、藥物蛋白交聯劑等可能有一定的耐轉作用。然而這些藥物均不能從根本上解決問題，並具有一定的不良反應。從策略上分析，解決多藥耐藥最有希望的方法為針對非小細胞肺癌的基因治療。
基因治療的方法有多種，針對多藥耐相關基因的高表達，可以採用基因工程技術生產耐藥蛋白的拮抗劑，與化療藥聯用可使耐藥現象得以逆轉，使原來耐藥患者對化療變得再次敏感。亦可採用反義寡聚核苷酸或SiRNA干擾技術封閉異常高表達的耐藥相關的表達，降低肺癌組織的耐藥相關蛋白或因子的表達水平，解除肺癌細胞的化療抵抗。
另外，基因結構和表達異常是腫瘤細胞的分子特徵，對結構和功能紊亂的腫瘤相關基因進行體外矯正，再匯入肺癌細胞內使其功能恢復正常。目前針對mdrl、survivin、bcl-2、Tp53等基治療的實驗研究已顯示初步效應。如果基因治療技術最終獲得完全成功，甚至可以替代目前的化療，這也是攻克肺癌一項最有前景的方法之一。
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