鱗癌佔非小細胞肺癌（NSCLC）的比例逐年下降，但仍佔新發病例的30%左右。鱗癌具有其獨特的流行病學，臨床病理學和分子學特徵（如和吸菸密切相關，EGFR和KRAS突變率低，ALK的重排率低）。同時，鱗癌患者的治療方案可選擇性非常少，通常一線給予含鉑雙藥，二線給予多西他賽或者厄洛替尼,之後無特別推薦的治療方案。
那麼，目前鱗癌治療的現狀怎樣呢？ECOG1594研究顯示，吉西他濱聯合順鉑依舊能提供最佳的PFS（4.3月）和OS（9.4月）；培美曲塞顯示對鱗癌療效不佳因此不建議使用；而處於安全性考慮貝伐單抗禁止使用於鱗癌；奈米紫杉醇聯合卡鉑的一線治療療效優於紫杉醇聯合卡鉑，客觀反映率（ORR）41%，3/4度的神經病變和骨關節痛發生率更低；日本的LETS研究顯示S-1/卡鉑的OS優於紫杉醇/卡鉑。儘管近幾年來針對肺腺癌的驅動基因的探索及相應靶向藥物的研發和臨床應用研究進展很大，但對於肺鱗癌的驅動基因，我們知道得少之又少，目前研究都在進行中。
抗血管生成藥物
目前已有數種針對晚期NSCLC的抗血管生成藥物，它們包括單克隆抗體抗VEGF或VEGF受體和多靶點抗血管生成藥物。2014年的Lancet Oncology發表了REVEL的III期研究結果，共納入了1253位順鉑類一線化療方案失敗的NSCLC患者（包括鱗癌和非鱗癌）。患者被隨機分配到多西他賽組或多西他賽聯合ramucirumab組。與單獨化療相比，ramucirumab +化療聯合用藥組明顯提高了患者的PFS和OS,達到了預設的主要研究終點；OS以及PFS在組織學型別的亞組分析中保持一致的獲益，包括鱗癌與非鱗癌人群。聯合化療組中鱗癌患者的PFS和OS都有延長。在DOC基礎上聯合ramucirumab並未增加SAE以及致死性不良事件的發生；REVEL是在含鉑基礎化療後進展的IV期NSCLC患者中，首次顯示新藥聯合標準化療具有總生存獲益的臨床研究，同時使得ramucirumab成為第一個能運用在鱗癌NSCLC患者中的抗血管生成藥物。
EGFR單克隆抗體和EGFR-TKI
為了能找到肺鱗癌更好的治療策略，研究者們一直沒有放棄對肺鱗癌驅動基因的探索和驗證。鱗癌患者具有其獨特的基因學改變，如氧化應激反應（KEAP1、NFE2L2、CUL3），鱗癌分化（SOX2、NOTCH1、TP63），細胞週期控制（CDKN2A，RB1）。基因的突變可以滅活許多抑癌基因，69%的PI3K/RTK/RAS的訊號通路發生改變，從而導致細胞的異常增殖、存活和翻譯。表1列出了鱗癌二線治療使用EGFR單克隆抗體和EGFR-TKI的臨床研究（ELCC，2015），但唯一獲得顯著性差異的研究是SQUIRE研究。
SQUIRE研究比較了necitumumab（第二代針對EGFR的單克隆抗體，800 mgD1, D8）、健擇聯合順鉑對照健擇聯合順鉑治療鱗癌的患者，是目前病例數最多的專門針對IV期肺鱗癌的臨床研究。結果表明：necitumumab聯合GP對比GP一線治療，明顯延長了PFS和OS。既往FLEX研究中發現EGFR免疫組化H-score> 200預示西妥昔單抗與NP的聯合有更好療效，但遺憾的是本研究中H-score 200作為屆值並不能預測necitumumab的療效。亞組分析提示除>70歲患者不能從聯合治療中受益外，其他人群（性別、人種、吸菸狀況、PS評分）均能從中受益。
成纖維細胞生長因子受體（FGFR）抑制劑
12%的鱗癌患者具有FGFR的擴增，臨床前研究顯示其抑制劑cediranib，nintedanib，pazopanib和ponatinib均有療效。Nintedanib的作用靶點是FGFR、VEGFR、PDGFR，III期LUME-lung 1研究評估了多西他賽聯合nintedanib(n=206)對比多西他賽聯合安慰劑(n=199)作為NSCLC的二線治療方案的有效性和安全性，結果顯示不論組織學型別如何，聯合應用延長了PFS，減少了23%的腫瘤復發風險，明顯延長了腺癌患者的整體生存期OS。入組人群中42.1%為鱗癌患者，其疾病控制率高於腺癌患者，但OS較腺癌患者差。因此，多西他賽聯合nintedanib二線治療鱗癌患者受益不多。
抗PD-1
Nivolumab與PD-1受體相結合並阻斷其與PD-L1、PD-L2的相互作用，因此解除了PD-1通路介導的對免疫應答的抑制，其中包括抗腫瘤免疫應答。2014年12月份，FDA加速批准了nivolumab用於治療對其它藥物沒有應答的不可切除的或轉移性黑色素瘤患者。
CheckMate 063是一個多中心的單臂II期臨床研究，共入組了117例IIIB/IV的鱗狀NSCLC，這些試用者既往接受過至少2種系統治療（65%接受過3種或以上治療）但病情出現惡化，給予每2周靜脈內注射3 mg/kg的nivolumab治療，主要研究終點為OS。結果顯示26%的患者療效SD，毒副反應可以耐受，中位OS 8.2m(0-17)，1年生存率41%。Ⅲ期CA209-017研究結果顯示，nivolumab治療二線肺鱗癌患者，較標準多西他賽單藥化療的中位OS提高了3.2個月。2015年3月4日FDA批准了nivolumab用於治療在經鉑為基礎化療期間或化療後發生疾病進展的轉移性鱗性NSCLC，成為第一個在肺癌顯示生存療效的PD-1抑制劑。目前PD-L1和PD-1需要更有效的免疫治療的療效預測生物標誌物，目前的檢測方法幾種於免疫組化（IHC）為基礎的蛋白表達水平檢測，表達的異質性、何種檢測平臺、切點值的選擇需要進一步確認。同時，合適的劑量、治療的順序、聯合治療的策略（聯合化療？其他的監測點抑制劑？TKI？）、確切的療效預測標誌物都需要明確。目前有許多鱗癌的免疫治療臨床研究正在進行中，如ipilimumab(抗CTLA-4)、pembrolizumab(抗PD-1)、MED14736（抗PDL1）、MPDL3280a（抗PDL1）。
展望
美國提出晚期肺鱗狀細胞癌主要協議（LUNGMAP），每年將對近千名晚期肺鱗癌患者的組織進行測序獲得鱗癌的多種基因改變，這一協議將使許多針對肺鱗癌的新靶向藥物的隨機Ⅱ期臨床研究在這個臨床研究的框架內同時進行。Lung-MAP, S1400根據基因檢測結果給予二線治療：PIK3CA突變者，給予化療聯合PIK3抑制劑；CCND1突變者給予CD4/6抑制劑；FGFR擴增者，予FGFR抑制劑；c-MET擴增者，予厄洛替尼聯合HGF抑制劑；PDL1（+），予MED14736（抗PD-1）。這一研究獲得與他們腫瘤基因改變相對應的靶向治療，且使其他臨床研究更有效快速地展開，這是全世界醫務工作者與肺癌患者的共同期望。同時，也可能發現更多未知的鱗癌潛驅動基因，為腫瘤藥物研發提供新的靶點，我們期待這些研究給我們帶來令人鼓舞的結果。
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