腓骨肌萎縮症(Charcot-Marie-Tooth Disease, CMT)是一組最常見的`具有高度臨床和遺傳異質性的周圍神經單基因遺傳病，目前已有28個疾病基因被克隆。主要臨床症狀包括進行性對稱性肢體遠端肌無力和肌萎縮，感覺障礙和腱反射減退或消失。根據電生理和病理特點，CMT可分為CMT1(脫髓鞘型)和CMT2(軸突型)。通過臨床表現、電生理病理特點進行臨床和遺傳學分型，選擇可能的疾病基因進行突變分析等一系列邏輯性的診斷流程明確分子診斷，對疾病預後和遺傳諮詢提供指導性意見。
腓骨肌萎縮症(Charcot-Marie-Tooth Disease, CMT)，又稱遺傳性運動感覺神經病(hereditary motor and sensory neuropathy, HMSN),是一組最常見的具有高度臨床和遺傳異質性的周圍神經單基因遺傳病，患病率約為1/2500。目前已經有39個CMT基因位點被定位，28個疾病基因被克隆在依據臨床表現、周圍神經電生理和病理特點進行臨床和遺傳學分型的基礎上，選擇可能的疾病基因進行突變分析，約60~70％的CMT患者能明確基因診斷，對疾病預後、遺傳諮詢等方面提供指導性意見。文章就CMT的臨床分型、遺傳方式和基因分型，以及基於上述分型的基因診斷流程進行綜述。
1、CMT的臨床表現與臨床分型
CMT多為兒童和青少年期起病，進行性對稱性肢體遠端肌無力和肌萎縮，由下肢開始逐漸發展到上肢。大腿下1/3以下肌肉無力和萎縮，形成“鶴腿”或倒置的酒瓶樣畸形，行走和跑步困難，跨閾步態。手部骨間肌和大小魚際肌無力和萎縮，出現爪型手或猿手畸形，肌萎縮一般不超過肘關節以上，手的精細動作不能。末梢型感覺障礙，通常痛覺、溫覺和振動覺均減退。
腱反射減弱或消失，可伴自主神經功能障礙和營養障礙體徵。常伴高弓足、脊柱側彎等骨骼畸形。其他常見症狀和體徵包括：肌肉痛性痙攣(多發生在足部和腿部)、雙足發冷、發紺和過度角質化等。發病極早的病例可導致肌張力低下(軟嬰綜合症)，運動發育遲緩，踮腳走路。而發病年齡也可晚到成年後期，家系中有類似病例通常為診斷提供線索。
基於神經電生理和病理特點，CMT可初步臨床分型為兩型，脫髓鞘型(CMT1)：以神經傳導速度減低(正中神經運動傳導速度低於38m/s)，神經活檢示顯著的髓鞘異常(節段性脫髓鞘，雪旺細胞增生，呈“洋蔥頭”樣改變)為特徵;軸索型(CMT2)：以神經傳導速度正常或輕度減慢(正中神經運動傳導速度大於38m/s)，神經活檢示慢性軸索變性和再生(軸索變性和有髓纖維減少，神經再生簇形成)為特徵。區別於經典的CMT臨床分型，中間型CMT作為一組正中神經傳導速度介於25~45 m/s，神經病理兼具脫髓鞘和軸索變性特點的CMT變異型逐漸被認識。
2、CMT的遺傳方式和基因分型
CMT的遺傳方式以常染色體顯性(autosomal dominant，AD)遺傳最多見，見於大部分CMT1和CMT2家系患者;以家族中無男傳男、男性半合子(hemizygous)通常比女性雜合子(heterozygous) 臨床症狀嚴重的X連鎖(X-linked)顯性遺傳次之;常染色體隱性(autosomal recessive，AR)遺傳較少見;散發病例並不少見。
基於遺傳位點和疾病基因，CMT可進一步分為不同的基因型(見表1)。AD-CMT1共6型，疾病基因均已克隆。17p11.2區包含PMP22基因在內的1.5Mb正向串聯重複突變導致的CMT1A為CMT最常見的基因型，約佔CMT總數的40-50％，70％的AD-CMT1患者及90％的散發CMT1病例為CMT1A型。約3-5％的CMT1患者為由MPZ基因點突變導致的CMT1B。PMP22基因點突變、SIMPLE/LITAF、EGR2和NEFL基因突變也可導致CMT1表型，但相對少見，均小於CMT總數的1％。
AD-CMT2具有高度的遺傳異質性，目前已經定位10型，9型疾病基因被克隆。多個研究小組的研究結果表明，MFN2基因突變導致的CMT2A2是最常見的CMT2基因型，約佔CMT2總數的20％，其臨床表現可分為早發肌無力肌萎縮症狀嚴重和遲發肌無力肌萎縮症狀較輕兩種臨床表型。MFN2基因熱點突變R94Q常導致幼年發病，重度肌萎縮的軸索型CMT，患者常伴有視神經萎縮的伴隨症狀。MPZ 基因突變導致的CMT2J次之，約佔CMT2總數的5％。NEFL基因突變導致的CMT2E約佔CMT2總數的2％。
AR-CMT臨床表型通常較AD-CMT為重，發病年齡早，其中AR-CMT1(又稱為CMT4，為脫髓鞘型)共11種基因型，10型疾病基因被克隆;AR-CMT2(軸索型)共4種基因型，2型疾病基因被克隆。GDAP1基因突變同時為CMT4和AR-CMT2最常見的基因型，其臨床表型可為CMT4A，或幼年發病(<2歲)、重度肌無力肌萎縮、伴有聲帶麻痺的CMT2H/K。X連鎖CMT已經定位了5個基因型，其中2個疾病基因被克隆，分別為CMTX1 (Cx32), CMTX2 (Xq24-q26), CMTX3 (Xp22.2), CMTX4 (Xq26-q28) 和CMTX5 (PRPS1)。
絕大多數X連鎖CMT基因型為Cx32基因突變導致的CMTX1，為第二常見的CMT基因型，約佔CMT總數的7~12％。區別於經典CMT常染色體顯性遺傳中間型CMT(DI-CMT)目前已經定位了3個基因型，其中2個疾病基因被克隆。DI-CMT發病罕見，我國尚無報道。值得注意的是，已知AD-CMT1，AD-CMT2疾病基因(如MPZ, NFL)、CMTX1疾病基因GJB1和CMT4A疾病基因GDAP1突變可導致周圍神經同時出現脫髓鞘和軸索變性改變，臨床表現為中間型。
3、CMT的分子診斷流程
由於CMT具有高度遺傳異質性， 在進行CMT患者的分子診斷時不宜對所有疾病基因逐一進行突變檢測，而應根據CMT的臨床分型、遺傳方式分型，並結合CMT不同基因型突變頻率的高低選擇相應基因進行分析，總結CMT的分子診斷流程如下(見圖1)：
在AD-CMT1和散發CMT1患者中，應首先開展PMP22基因大片段重複突變檢測。如果檢測陰性，家系內無男傳男，則應考慮CMTX1可能並進行GJB1基因的突變分析。如為陰性，則應進一步進行MPZ和PMP22基因點突變分析。如仍為陰性並且條件允許，則應進行AD-CMT1其他疾病基因SIMPLE、EGR2、NFL基因突變分析。
在AD-CMT2病例和散發CMT2患者中，應首先進行MFN2基因突變檢測。對家系內無男傳男的病例，特別是女性CMT2病例，應考慮CMTX1可能並進行GJB1基因的突變分析[20]。如MFN2和GJB1基因檢測為陰性，則應依次進行MPZ、NFL、HSPB1、HSPB8等CMT2疾病基因突變檢測。
對中間型神經傳導速度的患者，應首先進行GJB1、MPZ、NFL、GDAP1等基因的突變分析。如為陰性，則應進一步對DNM2、YARS基因突變分析[3]。
在AR-CMT患者中，不論是脫髓鞘型(CMT4)和軸索型(AR-CMT2)，應首先開展GDAP1基因突變檢測。如為陰性，則應結合種族遺傳背景、神經病理特異性特點和疾病病程綜合分析，選擇AR-CMT相應疾病基因如LMNA、MTMR2 、NDRG1等基因突變分析。
此外，在遵循CMT分子診斷流程中需要特別注意的問題是：
(1)散發病例：並不少見，且常給準確的分子診斷帶來困難，新發突變(de novo mutation)多見於PMP22基因重複突變的CMT1A和MFN2基因突變導致CMT2A2。由於CMT具有高度臨床異質性，部分家系患者無明顯臨床症狀或症狀輕微導致家系成員漏診，因此對一級親屬詳細的體格檢查，必要時電生理檢測，有助於明確家系內患者，獲取正確的家族史和遺傳方式;
(2)對特異性的伴隨症狀的認識：伴隨症狀如腦神經受累、聲帶麻痺、瞳孔異常改變、視神經萎縮、錐體束症狀、上肢受累為主的肌無力和萎縮、嚴重的感覺障礙等，通常能對分子診斷提供重要線索。大量研究發現聽力喪失伴Adie 瞳孔改變常提示患者為MPZ基因熱點突變T124M導致的CMT2J型;MFN2基因突變的CMT2A2患者可伴有視神經萎縮症狀;GDAP1基因突變的AR-CMT患者發病年齡早，可伴有聲帶麻痺症狀等;發生多發的肢端潰瘍常提示RAB7和SPTLC1基因突變;TRPV4基因突變導致的CMT2C以聲咽喉肌、膈肌受累出現聲音嘶啞和呼吸困難為特點。因此對於某些伴隨症狀提示某一特定基因突變的患者應首先進行相關基因的突變檢測。
(3)神經活檢的價值：因其有創性對大多數病例來說並非必不可少，但對某些病例來說仍具重要意義(如散發病例的鑑別診斷，或常見疾病基因突變分析為陰性時需要病理檢測提供診斷資訊)。比如：周圍神經髓鞘疏鬆、臘腸樣結構形成提示MPZ基因突變;髓鞘異常增生摺疊是MTMR2、MTMR13、FGD4基因突變導致的CMT4共同特徵性病理變化;巨大軸索可見於NEFL基因突變;施萬細胞基底膜增生形成的基板洋蔥球樣結構是SH3TC2基因突變所致CMT4C特徵病理變化。如出現上述特徵病理改變即應開展相應疾病基因突變檢測。
4、結語和展望
通過上述一系列邏輯的診斷流程，選擇可能的疾病基因進行突變分析能在約60~70％的CMT患者中明確分子診斷。準確的基因診斷可以從多方面給CMT的預防和治療帶來益處：
1)對患者進行預後評估和遺傳諮詢提供指導性意見;
2)有效開展CMT先證者產前診斷，避免患兒出生而達到優生優育;
3)在針對不同基因型的特異性基因治療和藥物研發出來時，給相應CMT患病人群及時提供相關資訊，給予適宜的治療指導。
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。