發現早期前列腺癌：血清腫瘤標誌物 PSA 檢測不可或缺
自 1979 年前列腺特異性抗原（PSA）從前列腺組織內分離並提純，且於 1986 年首次應用於臨床後，血清腫瘤標誌物 PSA 已逐漸成為頗具臨床價值的前列腺癌檢測指標。30 餘年來，其在前列腺癌早期篩查、風險分層、診療和預後評估中的應用越來越廣泛。
日前，在北京舉辦的腫瘤標誌物大師班交流會上，西班牙巴塞羅那臨床醫院生化實驗室癌症研究中心主任 Rafael Molina 教授就 PSA 的研究發展、醫學價值及其對前列腺癌管理的應用進行了深入探討。
合理應用 PSA 檢測輔助前列腺癌診斷與風險評估
作為人類組織激肽釋放酶基因家族中的一員，PSA 是由前列腺上皮細胞分泌的一種絲氨酸蛋白酶。但 PSA 並非前列腺組織特異性，其在良性前列腺增生（BPH）、前列腺炎和前列腺癌等前列腺疾病，以及其他非前列腺組織中也均可分泌產生。
研究發現，在女性的胎兒羊水、支氣管肺泡灌洗液、乳腺囊腫、乳汁和卵巢囊腫等部分體液中同樣可檢測到 PSA，且在女性血清中，PSA 處於非常低的濃度水平。
PSA 在血清中主要存在結合與非結合兩種形式，血液中絕大多數 PSA 與多種內源性蛋白酶抑制劑相結合形成複合 PSA，如與α1 - 抗糜蛋白酶（ACT）結合構成 PSA-ACT，這是血清中複合 PSA 的主要構成形式，也是目前免疫學方法能檢測到的主要成分，因其他幾種結合形式的抗原決定簇被人α-2 巨球蛋白所掩蔽，不能為 PSA 檢測抗體所識別。剩餘少部分 PSA 在血清中處於遊離狀態，成為遊離 PSA（fPSA）。
因此，臨床檢測的總 PSA（tPSA）事實上僅是 fPSA 與 PSA-ACT。
tPSA 和 fPSA 在血清中的半衰期只有幾個小時，且隨著時間的推移，穩定性下降，尤其是 fPSA 相較更不穩定，因此，PSA 標誌物的實驗室檢測必須注意樣本儲存以保持 PSA 的穩定性。歐洲腫瘤標誌物組織（EGTM）明確提出了實驗室檢測中樣本儲存的推薦操作方法。
用於腫瘤標誌物檢測的血液標本，應在採集後 3 小時內離心分離血清，並根據進行檢測的時間，選擇正確儲存條件。
對於 tPSA 而言，其在 2～8 ℃ 下可維持 5 天短時間穩定，在 - 20℃ 以下可儲存 6 個月；而對於 fPSA，擬放置 24 小時內檢測的標本應儲存在冷藏溫度以防 PSA 降解，如標本分析需延遲超過 24 小時，需至少在 - 20℃ 下冷凍儲存，而長期儲存的樣本最好儲存於- 70℃ 以下。
目前，臨床正在研究 tPSA 與 fPSA 在血漿中的穩定性，初步結果顯示它們可在 2～8 ℃ 中穩定儲存 60 小時。
世界衛生組織（WHO）於 1999 年釋出的 PSA 校準方法（WHO 96 / 670）將截斷（cut-off）值定為 3.1ng/mL，一般超過 10ng/mL 就要考慮罹患前列腺癌的可能。但研究發現，因血清 PSA 濃度在前列腺增生和前列腺炎中均有升高，前列腺良性疾病與前列腺癌在 2～10ng/mL 時有交叉情況，由此存在很高比例的假陰性和假陽性結果。
若假陰性出現在 2～4 ng/mL，可導致 15％ 癌症漏檢；當假陽性在 4～10 ng/mL 出現時，被認為是判斷前列腺癌的灰區，65％ 的良性疾病會被錯判為癌症。此時，可通過結合 fPSA 計算遊離前列腺指數（％fPSA），以提高前列腺癌檢出率。在 tPSA 水平為 4～10 ng/mL 的患者中，以％fPSA 作為標準可減少 35％ 不必要的活檢，且前列腺癌檢出敏感性可達 94％。
此外，因 PSA 與雄激素水平調節密切相關，在前列腺增生的治療中使用 5 - α還原酶抑制劑等抗雄激素治療可降低 PSA 40％～50％ 的濃度，且治療結束後其影響時間最多可保持 6 個月，但不影響 f/tPSA 指標，對於這些患者的 PSA 水平評估需做相應調整。
除了輔助診斷外，前列腺癌應根據血清 PSA 聯合 Gleason 評分和臨床分期分為低、中、高三個風險等級，以指導預後和治療。Gleason 評分由國際泌尿病理協會於 2005 年頒佈，目前已成為前列腺癌病理分級標準。
通過 Gleason 評分形成癌組織分級常數，其波動範圍為 2～10 分，2 分提示侵襲性最小，10 分侵襲性最強。
當 Gleason 評分 ≤ 6 且 PSA＜10ng/mL 及臨床分期 ≤ T2a 時，判斷為低危；若 Gleason 評分 ≤ 7 或 PSA 為 10～20ng/mL 或臨床分期 ≤ T2b，則屬於中危組；如 Gleason 評分＞7 或 PSA＞20ng/mL 或臨床分期為 T2c，說明為高危組。
主動監測成為國際 PSA 診療指南推薦的保守治療策略
目前，國際上 EGTM、歐洲泌尿外科學會（EAU）、美國臨床生物化學學會（NACB）、美國泌尿外科協會（AUA）等組織均釋出了前列腺癌的相關指南，以指導臨床診療。
美國癌症協會（ACS）推薦醫生每年對所有 50 歲以上的男性進行 PSA 檢測和直腸指檢（DRE），尤其是有非洲裔血統和有前列腺癌家族史的 65 歲以下高危男性，則需從 45 歲開始每年進行兩項檢測；而對於家庭諸多成員都有罹患前列腺癌家族史的超高危男性，則需從 40 歲開始每年進行兩項檢測。當 PSA 水平 ＜ 2.5 ng/mL 時，僅需要每 2 年複檢一次，但若高於 2.5 ng/mL，則須每年都進行復檢。而對預計生存期低於 10 年的患者，篩查益處不大。
此外，Molina 教授介紹了一項覆蓋歐洲八個國家、入組 50～74 歲男性人群的歐洲前列腺癌隨機篩查研究（ERSPC）。該研究將人群隨機分為定期進行 PSA 篩查組與不限定是否進行 PSA 檢查的對照組，篩查組進行 PSA 檢查的間隔為 4 年，以統計核心年齡段為 55～69 歲受試者的前列腺癌死亡率。
結果發現，隨訪至第 9 年時，核心年齡段定期篩查組與對照組的前列腺癌死亡率之比為 0.85；隨訪至第 11 年時，比值為 0.78。近期，在《柳葉刀》雜誌上公佈的 13 年隨訪結果顯示，在 55～69 歲男性中，PSA 篩查使前列腺癌死亡率下降了 21％，而且與隨訪 9 年和 11 年的結果相比，這種獲益呈增長趨勢。
儘管如此，EGTM 指南指出 PSA 篩查也存在潛在傷害，包括過度診斷和隨之而來的過度治療。對其缺陷和對死亡率降低的進一步量化評估仍是決定人群是否進行 PSA 篩查的先決條件。
為降低臨床診斷為低級別風險前列腺癌患者過度治療的比率，採取定期 DRE、PSA 檢測以及定期活檢等手段的主動監測成為當前保守治療的主要策略，低風險組患者可以選擇觀察等待病情進展情況而延遲干預治療方案。
EAU 2011 年指南建議了進行主動監測的患者指徵，主要包括臨床分期 T1～T2 分化良好的前列腺癌患者，Gleason 評分 ≤ 6、PSA<10 ng/mL、陽性活檢數 ≤ 3 或每條穿刺標本腫瘤 ≤ 50％ 的低危患者。
Molina 教授表示：「在篩查前，建議醫生和患者討論檢測專案的選擇、益處和可能的副作用，以便患者根據情況做出自己的選擇，對有早期診斷要求的人群不應拒絕進行 PSA 篩查。」
然而，由於 tPSA 檢測方法多樣，不同廠商試劑、不同檢測方法之間差異水平達 10％～40％。Molina 教授指出：「PSA 檢測方法的不一致使其價值長久存在爭議。由於不同檢測方法產生的結果不同，PSA 就會失去其在診斷和預後方面的重要價值。」
為提高 PSA 檢測的特異性、增強 PSA 應用價值，臨床醫生需結合年齡特異性參考範圍、PSA 抗原密度（PSA/D）、速率（PSAV）、遊離與總 PSA 比（f/t）、外周帶 PSA（PSA-TZD）檢測等附加指標綜合判斷。
雖然當前不同的 PSA 檢測方法之間差異仍較大，但隨著診斷技術的改進，PSA 檢測精準度正在不斷提高。羅氏診斷 Elecsys? PSA 和 fPSA 檢測擁有 WHO 的標準溯源，只需一管血，18 分鐘就能為臨床提供準確結果和高醫學價值資訊，同時為患者長期隨訪提供了可靠依據，有助於實現前列腺癌的高效管理。
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