一、基本原則
癌痛藥物治療的典型治療方案是1986年由世界衛生組織（WHO）提出的鎮痛藥物三級階梯用藥原則，經過20年的實踐，證明此方案是行之有效的，仍應繼續推廣。但由於新的鎮痛藥不斷湧現，現今的三級階梯用藥已和原始用藥有較大的改進，有些建議認為在Ⅱ級和Ⅲ級之間應再增加中間一級，即在最後一級採用強效鎮痛藥之前，使增加一級中間用藥成為可能；也有建議將原Ⅱ級藥物撤銷，改為使用控緩釋曲馬多、羥考酮、氫嗎啡酮、芬太尼或嗎啡，而將Ⅲ級治療改為蛛網膜下隙植入鎮痛泵，硬膜外或皮下或靜脈持續給藥等侵入性治療，並強調介入和微創治療可穿插在整個治療過程中。
原始的鎮痛階梯是，輕度疼痛主要採用非甾體抗炎鎮痛藥治療（Ⅰ級），若疼痛持續或增強至中度疼痛時需採用弱效阿片類藥物治療（Ⅱ級），如果疼痛繼續加強或是難以控制的中度至重度疼痛時則改用強效阿片類藥物鎮痛（Ⅲ級），在每級治療時均可加用鎮痛輔助藥以加強鎮痛效果（圖6-1）。隨著鎮痛藥物種類的增多，三級階梯的用藥品種也有相當變化，特別第Ⅱ階梯用藥不再強調採用弱效阿片類藥物，而以中效鎮痛藥代替，這就意味著不僅可採用可待因（codeine）或雙氫可待因（dihydrocodeine）等所謂弱效阿片類藥物，也可採用曲馬多等非阿片類鎮痛藥，而統稱之為中效鎮痛藥。現今第Ⅲ階梯用藥種類也有很多，從而有更多的選擇餘地，故近年嗎啡（morphine）等強效鎮痛藥的用量有減少的趨勢。
三階梯原則普及應用為阿片類藥物用於癌症鎮痛起到了重要的推動作用，造福於廣大患者的卓越成就是有目共睹的，但隨著新的藥物、新的藥物劑型和新的治療方法出現，三階梯原則也增加了新的內涵。三階梯原則強調按階梯給藥，而現在更主張選擇藥物的原則是達到最大的鎮痛效應，最小的副作用，最好的功能，最高的生活質量；三階梯原則強調按時給藥，而現在更主張對持續或背景疼痛給予控緩釋藥物，對爆發痛臨時加用起效快、作用強的速釋藥物；三階梯原則強調口服給藥，而現在認為無創給藥（經皮、經黏膜給藥）如能達到病人使用方便滿意，作用確實也是首選給藥方法；三階梯原則強調個體化給藥，阿片藥物無封頂作用，而現在強調應區分疼痛性質是傷害性疼痛還是神經病理性疼痛或混合型疼痛，更注重多模式的聯合鎮痛。
重度疼痛
Ⅲ級 強效阿片類鎮痛藥
±鎮痛輔助藥
疼痛持續或增強
中度疼痛
Ⅱ級 弱效阿片類鎮痛藥
±鎮痛輔助藥
疼痛持續或增強
輕度疼痛
Ⅰ級 非甾體抗炎鎮痛藥
±鎮痛輔助藥
三級階梯用藥的基本原則：按照WHO提倡的階梯給藥法，是以口服用藥為主，這既方便患者自行服藥，也便於普及，目的是期望達到所有癌症患者都消除疼痛。消化道腫瘤吞嚥困難者可採用經直腸、面板、舌下含化及注射法給藥。另一重要原則是按時給藥，即應該按照藥物的時效，不管當時是否疼痛，包括夜間都應定時給予藥物，而不是按照通常人的習慣在出現疼痛時才用藥，以便維持穩定的、具有鎮痛效果的血藥濃度，從而預防疼痛的發作，達到理想的鎮痛效果。給藥不僅要按時，還應足量，小量分次逐漸增量的給藥方式不足取。再一重要原則是所選藥物與給藥劑量應個體化，並應用必要的輔助藥。阿片類藥物長期應用會產生耐藥性，且由於個體差異，給藥劑量應事先滴定（titration）並隨時調整或更換。阿片類藥物雖是現今效果最好的鎮痛藥，但對骨轉移疼痛和神經病理性疼痛（neuropethic pain）的效果並不理想。因此，阿片類藥物並非對所有各類疼痛都有效，應根據不同的疼痛原因選擇不同的藥物，根據不同的個人採用不同的劑量。加用輔助藥物並非意味著阿片類藥物無效或效果不好，而是阿片類藥物的藥理學特性所決定的。
按階梯由弱效鎮痛藥逐步升級到強效鎮痛藥的給藥法並非一成不變，對一個就診時就呈劇烈疼痛的患者，應立即給予強效鎮痛藥治療。癌腫侵犯或壓迫周圍神經如乳癌累及腋下影響臂叢時可出現撕裂樣突發性疼痛，強效阿片類藥物往往也難以控制，此時加用抗驚厥藥如加巴噴丁（gabapentin）常有很好的效果。此類藥物雖主要用於治療癲癇，並不屬鎮痛藥，但因其能阻斷電壓依賴鈣通道，從而抑制神經的自發性動作電位放電，故對神經病理性疼痛有良效。在有些情況，強效阿片類藥物的劑量已增至極大，由於耐藥性的產生或副作用較顯著，而疼痛尚難以完全控制時，有必要採用介入治療，用神經破壞藥如乙醇或苯酚施行神經阻滯，或採用射頻熱凝術毀損神經，以及在椎管內應用阿片類藥物，都可取得意想不到的效果。有人建議將此時採用的介入治療稱為第Ⅳ階梯。無論是在Ⅱ、Ⅲ階梯間增加一個階梯，還是增加第Ⅳ階梯，這些建議都說明，隨著新的鎮痛藥不斷進入市場和新的鎮痛技術不斷出現，三級階梯治療方案也在不斷改進，使其鎮痛效果越來越好。儘管WHO號召於2000年在世界範圍內消滅癌痛未能實現，但現在看來，已不是遙遙無期了。
二、Ⅰ級鎮痛用藥
Ⅰ級階梯鎮痛主要採用非甾體類抗炎鎮痛藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS），此類藥物種類繁多，從化學結構上看有非酸性藥和酸性藥，前者如對乙醯氨基酚（paracetamol ）;後者又有水楊酸類如阿司匹林(aspirin)、丙酸類如布洛芬（ibuprofen）、乙酸類如吲哚美辛( indomethacin)、吡唑酮類如保泰鬆（phenylbutazone）、昔康類如吡羅昔康（piroxicam）與氯諾昔康（lornoxicam），以及昔布類如塞來昔布（celecoxib，西樂葆）等。這些藥物的共同作用機制是抑制前列腺素合成酶―環氧化酶(cyclooxygenase,COX)，從而使前列腺素的合成減少，而前列腺素為重要的致炎致痛物質，故此類藥物能發揮抗炎抗痛作用。NSAIDS的主要用途是降溫和輕、中度疼痛如牙痛、肌肉痛、關節痛、頭痛等的治療。在癌痛治療上主要用於Ⅰ級階梯鎮痛和Ⅱ、Ⅲ級階梯的輔助藥，對骨轉移疼痛效果較好。
常用的藥物主要有如下數種：
1、阿司匹林 化學名稱為乙醯水楊酸，呈酸性，為應用歷史最久的NSAIDS，對炎症性關節疼痛如風溼性關節炎和癌症骨轉移性疼痛的效果較好，後者與前列腺素E2參與骨轉移時的溶骨作用有關。用於癌痛治療，成人劑量每次0.5～ 1.0g，每4～6小時1次，宜在用餐時口服，與抗酸藥如胃舒平同服，可減少酸性對胃的刺激，並有區域性止血和保護胃黏膜的作用。儘管阿司匹林的止痛效果不錯，但因其副作用如胃腸道反應、胃腸道出血和對肝腎功能的抑制，使其應用受限。肝腎功能受損、潰瘍病、出血性和過敏性疾病的患者應視為禁忌證。來比林（lysine acetylsalicylate，賴氨酸乙醯水楊酸，賴氨匹林）為阿司匹林和賴氨酸的複鹽，因其劑型改變，故適宜肌注或靜脈注射，對消化道的刺激減小，成人每次0.9～1.8g，每日1～2次，禁忌證與阿司匹林相同。
2、吲哚美辛 通稱為消炎痛，在NSAIDS中鎮痛作用最強，但因其副作用發生率高達30％～50％，故一般不作解熱、鎮痛藥長期使用。改用膠丸或栓劑能使其消化道副作用減少。成人每次25～50mg，每日3～4次，飯時服。
3、對乙醯氨基酚(paracetamol，acetaminophen) 通稱撲熱息痛，其解熱作用與阿司匹林相似，但鎮痛消炎作用稍弱。這是由於此藥抑制丘腦前列腺素合成的作用較強，而抑制外周前列腺素合成作用較弱的緣故。因其對胃腸道刺激性較輕，出血等副作用較少，所以是一種較安全的鎮痛藥，故常用於癌痛的治療。常用量為每6小時1g，一般對輕到中度疼痛有良好治療效果，有時對嚴重的疼痛也能取得良好的鎮痛效果，因為主訴的疼痛強度雖是選擇藥物的重要參考，並不一定是給哪種強度鎮痛藥的唯一指標。在副作用方面，應該指出的是該藥的消化道、心臟、腎臟和血小板不良反應均很輕，一般不引起噁心嘔吐，無呼吸抑制的副作用，但值得重視的副作用是因過量所致肝壞死，單劑口服8～15g就可能出現這種嚴重併發症，故每日最大劑量不應超過4g。該藥與其他NSAIDS藥物一樣，作用有封頂效應（ceiling effect），在達到預期鎮痛效果後，再增加劑量只能增加副作用，而不能再增強其鎮痛效果。最近推出的靜脈注射劑型已在歐洲和澳洲開始使用。鑑於該藥的安全性高，與其他藥物聯合使用不良反應發生率低，已成為公認的第一階梯首選鎮痛藥或聯合鎮痛時合併用藥的首選配伍藥。
三、Ⅱ級鎮痛藥物
Ⅱ級鎮痛藥物以弱效阿片類藥物如可待因（codeine）為主，常與對乙醯氨基酚複合使用。這是一種合理的搭配，因為阿片類藥物主要是中樞性鎮痛，而對乙醯氨基酚主要是外周性鎮痛，兩藥合用具有鎮痛協同作用，使鎮痛效果增強，同時使其具有鎮咳和解熱的效果。
常用的Ⅱ級鎮痛藥物主要有如下數種：
1、可待因 為弱效阿片類藥物，化學結構為甲基嗎啡（methylmorphine），成品為其磷酸鹽。阿片中含可待因0.5％～1％，是製造嗎啡時的副產品。製劑為磷酸可待因，口服生物利用度約35％，在體內僅約10％可待因脫甲基後代謝為嗎啡而發揮鎮痛作用，在不同人群中，將可待因轉化為嗎啡的代謝酶可能存在著極大的差異，缺乏此酶（CYP2D6）的患者適用可待因的治療作用不佳（見第五章）。可待因的鎮痛強度相當於嗎啡的1／12，鎮痛持續時間3～5小時。此藥鎮咳作用較強，而鎮靜作用較弱，對呼吸的抑制很少發生。和其他阿片類藥物一樣，此藥可鬆弛平滑肌,因而也有便祕與噁心的副作用，久用也會產生依賴性（成癮），並與嗎啡有交叉耐藥性。通常劑量為每小時60mg（2片），如果無效，應考慮更換強效鎮痛藥，因再提高劑量，鎮痛作用也不會繼續加強。尼柯康為磷酸可待因緩釋劑，藥效可維持12小時。一般每日2次，由口服1片（45mg）開始，逐漸調整劑量至不痛為止。口服時不能嚼碎。
2、雙可因 即酒石酸雙氫可待因控釋片（dihydrocodeine,DHC contin）,口服1.6～1.8小時血藥濃度達峰值，血漿半衰期3.5～4.5小時，有效鎮痛時間12小時。每次1～2片，每12小時1次，必須整片吞服。適用於中度疼痛。
3、氨酚待因（paracetamol et codeine phosphate） 每片含磷酸可待因8.4mg和對乙醯氨基酚300mg，氨酚待因Ⅱ為可待因15mg與對乙醯氨基酚300mg。複方製劑的優點是利用其協同作用，增強鎮痛效果。一般性疼痛治療，通常劑量成人為每次1片，每日3次,癌痛治療成人每次1～2片，每4～6小時1次。副作用輕微，偶有頭暈、出汗、噁心、嗜睡，如不嚴重可繼續服用，停藥後消失。
除可待因外，雙氫可待因或右旋丙氧吩（dextropropoxyphene）也可與對乙醯氨基酚複合製成片劑，前者為半合成的可待因衍生物，口服與可待因等效，後者的鎮痛作用並不比阿司匹林或對乙醯氨基酚強，但重複給藥時代謝產物蓄積，鎮痛效能與可待因相當。兩藥並無明顯優點超過可待因，故只用作和對乙醯氨基酚複合時可待因的替代藥。
4、曲馬多（tramadol） 此藥雖與阿片受體相結合，但其親和力極弱，故一般認為曲馬多為非阿片類中樞鎮痛藥物，通常不受麻醉藥品處方管理的限制，使用較為方便。曲馬多為新型鎮痛藥之一，其作用機制兼有弱阿片受體激動藥性質和脊髓去甲腎上腺與5-羥色胺攝取抑制作用，從而影響痛覺傳導而發揮鎮痛作用。此藥的鎮痛作用較可待因強，但較嗎啡弱，其成癮性不明顯，可視為嗎啡的替代藥，故有人主張在Ⅱ級與Ⅲ級鎮痛之間增加半級鎮痛，即採用曲馬多，無效或效果不滿意時再進入Ⅲ級鎮痛。此藥口服後20～30分鐘起效，維持時間3～6小時，肌注1～2小時達峰效應，鎮痛持續5～6小時，標準劑量為50～100mg，每6小時1次。曲馬多不產生欣快感,鎮靜作用較哌替啶稍弱。副作用有噁心嘔吐、口乾出汗、眩暈、嗜睡和便祕，但發生率很低。
5、奇曼丁（tramcontin） 為鹽酸曲馬多緩釋口服片劑（tramadol hydrochloride sustained release tablets）, 緩釋劑可以延長治療濃度的維持時間，減少血藥濃度的波動，故兩次服藥的間隔時間不得少於8小時，單次劑量為50～100mg,每日最大劑量為400mg，癌痛治療時劑量可稍大，副作用與曲馬多相同。
6、美普他酚（meptazinol） 化學名稱為甲氮卓酚，通稱為消痛定,為新型鎮痛藥之一，兼有阿片受體激動與拮抗作用，此類藥物的共同特點是鎮痛強度不如嗎啡，但呼吸抑制作用較輕，依賴性很少產生。此藥鎮痛效能與右旋丙氧吩和對乙醯氨基酚合劑（co-proxamol）相當，副作用與其他鎮痛藥相似，標準劑量為200mg，每4～6小時1次，然後逐步滴定適宜劑量。
7、噴他佐辛（pentazocine） 商品名鎮痛新，亦為阿片受體激動-拮抗藥，鎮痛強度約為嗎啡的1／4～1／3，即此藥30～40mg相當於嗎啡10mg，口服1小時起效，作用持續約3小時，也可採用肌肉、靜脈或皮下給藥。通常劑量口服為50mg,其他途徑30mg，每3～4小時1次，副作用有眩暈、噁心、出汗等。
8、氨酚曲馬多 商品名為及通安，1片含對乙醯氨基酚375mg，曲馬多37.5mg，已證明該兩藥以8～12∶1的比例組方，可發揮鎮痛的協同作用，而兩藥的比例若低於5∶1或高於12∶1則發揮相加作用。氨酚曲馬多起效和達到最大作用約為17～25分鐘，維持作用時間為5～6小時，均較單一藥物有明顯改善，由於採用了複方配方，其鎮痛作用也明顯強於單一藥物，而副作用因為兩藥的劑量減少，發生率和嚴重程度均明顯減低。現已證實氨酚曲馬多用於術後急性輕到中度痛，牙痛，骨折後疼痛，肌肉關節損傷後疼痛和痛經均有良好效果，該藥也用於慢性疼痛和爆發痛治療。由於安全性高，在骨關節和肌肉軟組織疼痛的長期治療中有特殊的意義，尤其對炎性反應較輕的慢性疼痛如骨關節炎疼痛有良好的治療效果。
四、Ⅲ級鎮痛藥物
Ⅱ級鎮痛藥物不能控制疼痛時，儘管有的病人由可待因類鎮痛藥改用曲馬多可能有效，但對於強烈疼痛，在Ⅱ級鎮痛藥物內更換其他藥物可能沒有意義。此時應立即升級為Ⅲ級強效阿片類藥物。此級鎮痛藥物中雖有多種藥物供挑選，但嗎啡仍是標準的供其他藥物類比的強效鎮痛藥，在常規劑量範圍內安全有效，且價格便宜，此藥受毒麻藥品管制，處方時需遵循國家所制定的政策。
1、嗎啡（morphine） 嗎啡製劑有鹽酸鹽與硫酸鹽兩種，其特點見表18-1。硫酸鹽為雙分子結構，熱分解溫度高於鹽酸鹽，水溶性與純度稍高，雜質稍少。理論上硫酸鹽分子結構較穩定，有效成分較高，鎮痛效果較強，但從臨床鎮痛效果看，兩種製劑似乎並無明顯差別。市售製劑多為鹽酸嗎啡，其製作工藝較容易。在Ⅱ級鎮痛藥物無效時應很快改用嗎啡，一般採用即釋劑型（immediate release formulation), 標準劑量每次10mg, 每4小時1次, 按時服用。為了避免夜間服藥的麻煩可在睡前最後1次服藥時劑量加倍,採用長效劑型, 每12小時服用1次, 較為方便。儘管有規律地服藥, 仍難以避免出現突發性疼痛, 此時需再給1次常規劑量。如果突發性疼痛經常出現，則應考慮增加嗎啡劑量或重新劑量滴定。
（1）劑量滴定：嗎啡開始時的標準劑量是每4小時10mg，但大多數患者此劑量顯然不足，此時需要細心滴定劑量, 以便針對不同患者的具體情況調整至能控制疼痛的恰當劑量。在逐漸增加劑量時，應密切觀察患者的疼痛反應和副作用。典型的滴定方法是在前幾次增量時，每24～48小時內將劑量加倍，直至每4小時40mg，此後每次增加劑量50％。中等劑量一般為每4小時40～60mg, 有些病人需要超過此劑量時，不要拒絕再加量。嗎啡的鎮痛效果與NSAIDS不同，無封頂效應，增量可增效。在逐漸增量的基礎上嗎啡的最大劑量現已無明確限制，以能達控制疼痛為原則。也可採取靜脈滴定的方法，即開始時靜注嗎啡1～2mg（已使用過阿片類藥物，對阿片類藥物已產生耐受者首劑2～3mg），在疼痛不能制止且達VAS評分7分以上，則每10～20分鐘重複上述劑量至患者疼痛控制為止，若VAS評分已降至6分以下，追加劑量應減低1/2。24小時的靜脈注射劑量乘3即為口服嗎啡劑量。劑量滴定是用藥個體化的理想方法。
（2）嗎啡的副作用: 急性副作用有噁心、嘔吐、便祕、嗜睡與認知障礙，分述如下。
1）噁心嘔吐:發生率30％～40％，其發生機制與中樞性化學感受器興奮和末梢平滑肌鬆弛有關。推薦採用主要是中樞作用的抗嘔吐藥如氟哌利多（droperidol）、賽克利嗪(cyclizine)治療。無效時，多巴胺受體拮抗藥如多潘立酮（domperidone）與抑制催吐化學敏感區的甲氧氯普胺（metoclopramide）,以及5-HT3拮抗藥昂丹司瓊（ondansetron）、格拉司瓊（granisetron）也有預防和治療作用。
2）便祕:應用阿片類藥物時普遍有便祕現象，這是因腸道平滑肌鬆弛的緣故，需常規給予緩瀉劑預防, 口服番瀉葉（senna）、比沙可啶（bisacodyl）或酚酞（phenolphthalein,果導）有刺激腸蠕動的作用，液體石蠟(liquid paraffin)、蜂蜜或50％甘油直腸內用藥（開塞露）可使糞便軟化，兩者結合效果更好。嚴重者需用滲透性藥物硫酸鎂，在腸內形成一定的滲透壓，使腸內積聚水分，刺激腸蠕動而致瀉。硫酸鎂20g，溶於水400ml內口服，約2～4小時可排便，同時需增加飲水。
3）嗜睡與認知障礙:嗎啡有明顯的鎮靜作用，在老年人甚至肌注5～10mg在疼痛緩解後就能昏睡數小時。一般性嗜睡，呼之能應，並無不良影響，無需處理。認知障礙如出現精神錯亂，可給予神經安定類藥物如氟哌利多治療，但可能加重其嗜睡狀態，需等待其自然恢復。若服用嗎啡期間嗜睡較頻繁則應減少藥量或更換鎮靜作用較輕的其他阿片類藥物如美沙酮（methadone）、芬太尼（fentanyl）等。
4)尿瀦留:發生率在5％以下，系因膀胱括約肌張力增加的緣故。處理時採用誘導排尿法，如聽水聲、沖洗會陰部、膀胱區按摩，必要時導尿。
5）呼吸抑制:嗎啡對呼吸有明顯的抑制作用，臨床表現主要是呼吸頻率減慢，此與靜脈麻醉藥硫噴妥鈉(thiopental sodium)不同，後者對呼吸的抑制主要是呼吸變淺，但兩者均使分鐘通氣量減少，通氣量不足，過量時呼吸完全停止。嗎啡對呼吸的抑制雖很明顯，但臨床癌痛治療是在緩慢增加嗎啡劑量的基礎上逐步達到較大劑量。由於耐藥性的產生和疼痛的強烈刺激，儘管用量很大，一般不會出現明顯的呼吸抑制，故不必因顧慮呼吸抑制而不增加嗎啡用量。
這些副作用是阿片類藥物所固有的，多與其鎮痛作用並存，並不是繼續用藥的禁忌，採用預防和治療措施可緩解，且隨著耐藥性的出現能逐漸減弱或消失，故一般可繼續用藥。嚴重反應需更換其他鎮痛藥或鎮痛方法。
（3）嗎啡的毒性：長期應用嗎啡並用適當的輔助藥，副作用均能得到很好的控制，尤其是規律地口服用藥時，故可認為治療癌痛嗎啡是一種非常安全的鎮痛藥。嗎啡用藥過多如劑量滴定不準確、誤用大劑量或化學、放射治療後腫瘤縮小疼痛減輕,但劑量未減少，此時會出現明顯的嗜睡與認知障礙，以及出汗與肌陣攣性抽動等症狀，將劑量下調25％便能緩解。長時間應用嗎啡另一可能的危害是其代謝產物具有藥理活性，經腎排洩，易在體內蓄積，導致腎功能衰竭。芬太尼不經腎排洩，遇此情況可作為嗎啡的替代藥物。再一可能造成藥物蓄積的原因是採用嗎啡控釋劑型時縮短時間間隔，頻繁用藥造成嗎啡過量出現毒性反應。
嗎啡急性中毒：單次應用嗎啡過量可造成急性中毒，主要表現是昏迷與呼吸停止，同時有血壓下降及缺氧所致的抽搐。緊急處理措施是氣管內插管人工呼吸，補充血容量，維持迴圈系統穩定。特異性阿片受體拮抗藥納洛酮（naloxone）對解決呼吸抑制有較好效果，此藥持續時間較短，宜先靜脈注射0.3～0.4mg，15分鐘後再肌注0.6mg或靜脈滴注5μg／(kg?k[牛常明1] )。在呼吸恢復的同時，痛覺也恢復，應予注意。
2、嗎啡的控釋製劑 長效嗎啡劑型，每8、12或24小時服用1次，對患者十分方便 ，其鎮痛效果與每4小時用藥1次的即釋劑型（immediate release）一樣，劑量也相當。開始時先用嗎啡即釋劑型給負荷量，待確定鎮痛劑量後，改用控釋劑型（controlled release formulation）繼續給藥維持，但隨機對照試驗研究報道不用負荷劑量，單純以劑量對劑量轉換也能達到同樣效果。由於用藥時間間隔較長，難免會出現突發性疼痛（breakthrough pain），此時應給1次即釋劑型4小時用藥的嗎啡量，例如12小時60J控釋劑型，則突發疼痛劑量為即釋劑型20J。如果突發劑量需經常給予，則應調高控釋劑型的劑量。
按照釋藥速度，藥物劑型分為即釋、緩釋與控釋三種。即釋劑型即普通劑型，如嗎啡口服片劑，服藥後迅速釋放吸收，藥效持續3～4小時；緩釋劑型（sustained release formulation）是普通劑型與控釋劑型的過渡形式，其緩釋機制是在製劑中加入輔料，以延長藥物的釋放。此種劑型的釋藥速率符合藥物代謝動力學的一級過程，即在單位時間內藥物按一定的比例釋放，因而又稱為恆比釋放，故隨著時間的延長，釋藥量逐漸減少，釋藥速度逐漸減慢，血藥濃度亦隨之降低。緩釋劑型雖較即釋劑型的作用持續時間長，但仍難以維持穩定的血藥濃度，Oramorph SR(硫酸嗎啡片劑)與奇曼丁（tramcontin，曲馬多）即為緩釋劑型。控釋劑型由藥物與載體組成，硫酸嗎啡控釋片的載體為乙基纖維素和乙烯-醋酸乙烯共聚物，其釋藥速率符合零級過程，即在單位時間內載體按一定數量而不是按一定比例將藥物釋出，釋藥量與血藥濃度和藥物未釋出的量無關，故又稱為恆量釋放，隨著時間的延長，釋藥量並不逐漸減少，能較長時間維持血藥濃度的穩定。由此可知，控釋是一種較先進的劑型，硫酸嗎啡控釋片即屬此種。醫生在選擇用藥時應注意上述劑型特點。
目前市售的嗎啡控釋製劑商品有硫酸嗎啡控釋片（美施康定，MS Contin）和鹽酸嗎啡控釋片（美菲康）二種口服制劑。起效雖不很快（約1小時）但作用持續長達12小時，適宜長期應用阿片類藥物鎮痛的癌痛患者。初始劑量為20～30J，每12小時服用1次，視止痛效果增加劑量，直至疼痛緩解，通常每12小時60～90J約能使85％～90％的癌痛患者得到良好的鎮痛。若需要更大劑量時，則可根據情況每次增量25％～50％，或加用非甾體抗炎鎮痛藥，對突發性疼痛宜加用即釋型嗎啡口服或肌注嗎啡。控釋製劑口服時必須完整吞服，切勿嚼碎，也不能掰開。嗎啡控釋製劑的不良反應及使用注意事項與一般嗎啡製劑相同。
3、羥考酮及其控釋製劑 羥考酮（oxycodone）即羥二氫可待因酮（hydroxydihydrocodeinone）為一嗎啡替代品，適用於中、重度疼痛，可口服、直腸或腸胃外注射給藥，等效鎮痛劑量與嗎啡相同，故兩藥易於互相轉換。羥考酮是三級階梯癌痛治療方案從第Ⅱ階梯中度疼痛到第Ⅲ階梯重度疼痛都適用的鎮痛藥物。此藥無封頂效應，增加劑量鎮痛作用加強，副作用較嗎啡少而輕。鹽酸羥考酮5J與對乙醯氨基酚500J製成複方合劑，稱為泰樂寧，用於癌痛每次1～2粒，每日3次，這種配方可減少單純羥考酮的濫用，且能增強其鎮痛效果。奧施康定（oxycontin）是鹽酸羥考酮即釋劑型和控釋劑型相結合的劑型，從而彌補了美施康定起效較慢的不足。此藥有效量的38％為即釋，62％為控釋，前者很快釋放吸收，迅速起效，服藥後1小時發揮止痛作用，有效鎮痛可持續12小時，在1日之內就能達到穩態血藥濃度。初始劑量10～40J，若出現耐藥性或疼痛加重應增量10％～30％，臨床沒有限量，平均劑量為每日60～105J（20～640J），同等鎮痛作用與美施康定的劑量比為1∶2，提示奧施康定的鎮痛作用強。
4、其他Ⅲ級強效阿片類鎮痛藥
(1)哌替啶（pethidine）:又名度冷丁（dolantin），是使用最多的阿片類鎮痛藥，用於急性劇烈性疼痛如創傷後疼痛與術後疼痛效果良好，但不適於癌性和其他慢性疼痛的長期治療。原因在於哌替啶的代謝產物去甲哌替啶有神經毒性，且其半衰期長，代謝緩慢，長期應用易蓄積，可產生震顫、抽搐、肌痙攣，甚至癲癇大發作等毒性症狀。哌替啶的作用時間較短，需頻繁用藥，其正性頻率作用能使心率加快，影響心臟功能，負性肌力作用使心肌收縮力減弱，血壓下降，會出現低血壓。上述作用特點與較多的副作用均不利於哌替啶的長期用藥，故在癌痛治療時應排除哌替啶的應用。
(2)美沙酮（methadone）:是一種可替代嗎啡的強效阿片類藥物，鎮痛作用和嗎啡相當或略強，作用持續時間較嗎啡長，對神經病理性疼痛和對嗎啡抵抗性疼痛有優點。此藥有一定的NMDA受體拮抗性質，對5-羥色胺與去甲腎上腺素的攝取有抑制作用。成人口服6～8小時1次，由每次5～7.5J，每日3次開始，逐步調整用量。副作用與嗎啡類似，藥物蓄積時可出現嗜睡和認知障礙，則服藥間隔時間應延長至12小時。美沙酮作用持續時間長，耐藥性和依賴性較弱，戒斷症狀較輕，可用作嗎啡依賴的替代性脫毒治療。
(3)氫嗎啡酮（hydromorphone）:此藥的作用較嗎啡強，等效鎮痛為嗎啡劑量的20％，對需要大劑量嗎啡和副作用較明顯的患者可用此藥替換，口服、直腸、腸胃外注射均方便。
(4)非那佐辛（phenazocine）:是一種可替代嗎啡的強效阿片類鎮痛藥，5J片劑與嗎啡25J等效，副作用與嗎啡相似，但精神作用較輕。
(5)二乙醯嗎啡（diamorphine）:即海洛因（heroin），是嗎啡的前體，在體內代謝為嗎啡和6-單乙醯嗎啡後發揮鎮痛作用。因其脂溶性高，腸胃外注射給藥時能較快地進入中樞神經系統起效，故往往被濫用。此藥和嗎啡等效，優點是其易溶，皮下注射時濃度可達250J/ml，而嗎啡僅為30J/ml，這意味著二乙醯嗎啡能夠以小容積給予大劑量。口服不比嗎啡優點多。
(6)丁丙諾啡（buprenorphine）:主要用於中度至重度疼痛的治療，舌下含服0.2～0.8J，15～45分鐘起效，維持6～8小時，肌肉或緩慢靜脈注射的劑量為0.15～0.4J。此藥系阿片受體部分激動藥，有封頂效應。丁丙諾啡貼劑現已製成，具有長效性質，使用更為方便，副作用少。
(7)二氫埃託啡（dihydroetorphine）:是迄今為止作用最強的鎮痛藥，其鎮痛效價在人體和不同的動物約為嗎啡的1 000～12 000倍。舌下含服20～40μg，肌肉注射10～20μg，維持時間前者3～4小時，後者2～3小時。對癌症重度疼痛的治療效果良好，但因有效時間短，需與曲馬多或其他輔助藥聯用。此藥曾用於阿片類藥物依賴的脫毒，由於其本身也會產生依賴性，患者應用後有欣快感，停藥後有索藥行為，故最終未能成為戒毒藥使用。
(8)芬太尼及其透皮貼劑:芬太尼（fentanyl，fentanil）是一種半合成的強效阿片類鎮痛藥，鎮痛效價與嗎啡相比在腸胃外給藥時為1∶80，作用時間約30分鐘。舒芬太尼（sufentanil）、阿芬太尼（alfentanil）和雷米芬太尼（remifentanil）都是芬太尼的同族藥物，雖然鎮痛作用都很強，除可用於癌症的突發性疼痛外，均因其作用時間不長，且均為針劑，都不適宜癌痛治療。芬太尼具有高度脂溶性，使其能透過面板吸收，經皮給藥時可迅速而廣泛地分佈，消除半衰期長達12小時。芬太尼的副作用較嗎啡少而輕微，應用嗎啡有嗜睡和認知障礙的患者宜改用芬太尼透皮貼劑，便祕也較嗎啡輕，不能口服用藥者，透皮貼劑更有優點。市售商品稱多瑞吉（duragesic），為芬太尼的透皮緩釋劑型。此藥有4種規格，芬太尼含量分別為2.5J、5.0J、7.5J、10.0J，其每小時釋放藥量依次為25μg、50μg、75μg、100μg，均可持續72小時釋藥，25μg/h約和每4小時嗎啡10～20J等效。粘貼後6～12小時產生鎮痛效果，12～24小時達穩態血藥濃度，停用後17（13～22）小時血藥濃度下降50％。開始使用時應從小劑量25μg/h開始，每72小時更換1次貼劑，如效果不滿意或有突發性疼痛，可加用口服即釋劑型或肌注嗎啡，3日後更換較大劑量貼劑，以後每3日調整1次劑量，增加幅度通常為25μg/h，超過100μg/h時，可用2貼。貼上部位宜在軀幹或上肢無毛髮的平坦區，清潔乾燥後貼上牢固，更新時應改換部位。如轉換其他鎮痛藥需逐漸增加替代藥物的劑量，以避免出現撤藥反應。
芬太尼透皮貼劑的副作用與阿片類藥物相同，可出現噁心、嘔吐、嗜睡、精神障礙、尿瀦留等，區域性面板有時瘙癢，過量時通氣不足，甚至呼吸抑制，對此應警惕，已有報道多例因呼吸抑制而致死的病例。老年、體弱者宜減量，發熱者吸收加快，應密切觀察。
透黏膜芬太尼錠劑現已製成，用短棒將其支撐在頰部黏膜，可迅速吸收發揮作用，對意外疼痛效果很好。最近將經皮離子透入技術（ionophoresis transdermal system，ITS fentanyl）運用到芬太尼貼劑上，可按患者自控鎮痛（PCA）方式控制劑量，每按壓貼劑1次，在10分鐘內可釋藥40μg，限6次/小時，整貼藥效能持續24小時，適應證為癌痛和手術後疼痛。
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