一、前言
腫瘤周圍水腫(peritumoral brain edema，PTBE)多見於膠質瘤、腦膜瘤和轉移瘤，是神經外科常見的臨床問題，直接影響腫瘤的診斷、治療及預後。本文旨在加深神經外科醫生對神經系統PTBE的認識，明確對PTBE診斷和治療的基本原則，提供切實可行的規範化的藥物治療建議。
二、PTBE的定義、危害及發生機制
1、定義
PTBE是指中樞神經系統腫瘤所伴發的腫瘤周圍神經組織內水含量增加。可以引起PTBE的腫瘤主要包括：轉移瘤、膠質瘤及腦膜瘤等。大多數研究者認為，FFBE屬於血管源性水腫，而細胞毒性因素在PTBE的發生中也起一定作用。
2、危害
臨床資料顯示，PTBE可以影響手術中腫瘤的顯露，增加腫瘤切除難度，可導致或加重神經功能障礙，還可引起或加重顱內壓增高。因此，PTBE與患者症狀體徵、手術難易程度以及術後併發症的發生密切相關。伴發PTBE的腦腫瘤患者的病死率和致殘率明顯增加。Yamada等的實驗表明，PTBE區的腦組織區域性血流量及葡萄糖的利用率均有所下降，進而出現細胞毒性腦水腫，加重臨床症狀，誘發癲癇，並出現神經功能缺失。PTBE程度不僅加重腫瘤的佔位效應及神經障礙程度，而且可以反映膠質瘤的惡性程度。PTBE能使腫瘤周圍組織疏鬆，減少區域性結構的抵抗力，有利於與侵襲相關的細胞基質及黏附分子的運動，促進腫瘤的生長擴散。腦水腫滲出的蛋白可為腫瘤生長提供基質和空間，促進腫瘤細胞擴散，導致腫瘤的高度侵襲性。腫瘤細胞浸潤常發生在瘤周水腫區內，可能是手術後復發的原因之一。
3、發生機制
FFBE的發生機制至今尚未完全闡明，目前大多數學者認為，與腫瘤內或瘤周神經組織內毛細血管通透性增加相關，由於血管內外的壓力梯度，使血漿滲漏到腦間質中，導致細胞外水含量增加而產生腦水腫。PTBE主要位於腦白質，白質中主要是軸突，細胞成分少，細胞問連線較疏鬆，易於積聚水分，水分可沿神經纖維擴散。有研究證實，PTBE可以14―78 ml／d的速度聚集，但能通過水腫吸收機制在水腫形成與吸收間達到平衡。吸收機制包括水腫液通過室管膜進入腦室，或通過區域性毛細血管吸收，滲漏的蛋白可以通過星形細胞和小膠質細胞吸收。血腦屏障在PTBE的發生發展過程中起關鍵性作用。
腦膜瘤屬顱內腦外腫瘤，腫瘤與腦白質之間有蛛網膜、蛛網膜下腔、軟腦膜和腦皮質。蛛網膜和軟腦膜對水分子具有良好的通透性，但對大分子物質，如血管性水腫液的蛋白質成分有阻擋作用；同時腦皮質由緊密交織的細胞組成，具有阻擋血管源性水腫擴散的功能，因此其PTBE的產生機制有一定的特殊性。有關理論主要如下：
(1)機械原因：腫瘤壓迫臨近腦組織，導致腦組織缺血，或腫瘤壓迫大的引流靜脈或靜脈竇等，靜脈迴流不暢導致PTBE產生。
(2)水腫相關因子產生：如VEGF的釋放。
(3)其他：血流動力學原因導致的血腦屏障的破壞，腫瘤引流靜脈發育不全，腫瘤供血來源，如腫瘤的血液供應同時來自腦膜和腦內動脈，水腫指數(E1)更高，腫瘤侵入腦組織等，其中腦組織受到侵犯是腦膜瘤PTBE形成的關鍵，也是腦膜瘤術後復發的重要原因。
三、PTBE的診斷
1、臨床表現
由於PTBE可進一步加重腫瘤原有的佔位效應，累及腦功能區的PTBE，可出現或加重相應的神經缺失的症狀體徵，可形成或加重顱內高壓。位於腦脊液通路周圍的PTBE還可以引起腦脊液迴圈通路的阻塞而繼發梗阻性腦積水，形成急性顱內高壓，嚴重者可形成腦疝。
PTBE的臨床表現無特異性，主要包括：
(1)局灶性神經缺失：肢體運動和(或)感覺障礙，語言困難，顱神經受損等。也可出現癲癇、精神狀態改變。
(2)顱內壓增高：頭痛、嘔吐、眼底視乳頭水腫、意識障礙、生命體徵改變如血壓升高等，嚴重者可誘發腦疝形成。
需要注意的是，位於後顱窩的PTBE，輕度水腫即可以引起嚴重的顱內壓增高的症狀體徵甚至形成梗阻性腦積水和腦疝，常需要緊急處理。
2、影像學診斷及評價
由於PTBE缺乏特異性表現，很難與腫瘤本身引起的症狀嚴格區分開來，因此對其診斷主要依賴影像學的檢查。
頭顱CT：最早用於診斷PTBE的方法，目前仍然是診斷PTBE的主要檢查手段之一。主要表現為腫瘤周圍的低密度區。
磁共振檢查(MRI)：MRI是評估PTBE最可靠的方法。PTBE在常規MRI上表現為腫瘤周邊無強化的T1WI低或等訊號和T2WI高訊號區域。在顯示PTBE的程度及範圍方面，平掃T2WI結合增強T1WI明顯優於CT掃描和MRI平掃T1WI。注射增強劑後可清楚顯示PTBE與瘤體的分介面(即水腫帶的內緣)。但與T2WI相比，FLAIR成像技術(即水抑制成像技術，亦稱黑水系列)對於顯示腫瘤邊界和水腫範圍更具優勢，因而常被作為定量評估腦水腫的標準。
3、影像學分級
目前常採用EI對PTBE進行分級，根據EI值的大小分為無水腫、輕度水腫、中度水腫和重度水腫。
EI的計算方式為：EI=水腫加腫瘤的體積／腫瘤的體積。
當El=1時，無水腫；
El=1～1、5時，輕度水腫；
EI=1、5―3時，中度水腫；
EI>3時，重度水腫。
四、PTBE的藥物治療
1、意義及目標
(1)創造顱內手術有利時機。顱內腫瘤是導致PTBE的根本原因，切除腫瘤是治療PTBE的根本方法。伴發PTBE的患者，因為水腫組織不利於腫瘤在術中手術視野內的顯露，手術切除腫瘤的難度增加；同時伴有PTBE的患者住院時間明顯延長。因此術前對PTBE有效控制會為手術創造更為有利的時機，提高手術的成功率。
(2)減輕患者術後併發症，提高患者手術存活率。PTBE患者中4％～23％於術後死亡，術後顱內血腫及顱內高壓的發生率也顯著增高。有研究顯示，伴發PTBE患者術後複發率較高，且水腫越嚴重，患者復發的可能越大。
(3)降低顱內壓。中重度PTBE患者出現頭痛、嘔吐、眼底水腫等顱內壓增高的比率較無FTBE患者更高¨8I，因此加強對PTBE的治療有利於降低患者出現顱內壓升高的風險。
(4)減輕患者神經缺失的症狀體徵。中重度PTBE患者癲癇及肢體感覺運動障礙發生率顯著高於無PTBE患者；Vignes等的研究表明，伴發PTBE的腦膜瘤患者神經系統症狀更加嚴重，約30％的患者發生癲癇，減少PTBE有助於降低癲癇的發生率。
2、糖皮質激素治療PTBE
早在1960年糖皮質激素就被用於治療PTBE。因為糖皮質激素對血腦屏障破壞區域的水腫治療效果較好，2003年《歐洲神經腫瘤學會(EANO)PTBE治療指南》將糖皮質激素推薦為惟一的一線治療PTBE的藥物。
根據以往臨床研究及國外權威指南，我們建議具有以下情況之一的患者即可使用糖皮質激素治療PTBE：
(1)PTBE患者圍手術期應用；
(2)有嚴重神經功能缺失症狀體徵的PTBE患者；
(3)伴發顱內高壓的PTBE患者；
(4)其他有影像學證據明確顯示存在PTBE的患者。
同時具有以下疾病的患者，糖皮質激素應該慎用或禁用：
(1)腎上腺皮質功能亢進症(Cushing綜合徵)：垂體或腫瘤分泌過多ACTH導致血漿皮質醇生成過多；
(2)活動性結核，藥物難以控制的感染如水痘、麻疹、流行性腮腺炎等，對這類患者在沒有有效地控制感染的情況下不宜採用激素治療；
(3)活動性消化道潰瘍：激素可以導致潰瘍面積擴大、加深，嚴重者發生出血、穿孔；
(4)糖尿病血糖難以控制者。
常用的糖皮質激素有：甲潑尼龍、地塞米松、潑尼鬆、氫化可的鬆。甲潑尼龍與地塞米松相對於其他糖皮質激素具有較小的鈉瀦留等鹽皮質激素樣作用，因此更適合作為PTBE的治療藥物。不同種類糖皮質激素的受體親和力不同，受體親和力高的激素起效更快，更易達到治療目的。一項研究顯示：甲潑尼龍與地塞米松治療PTBE有效率差異無統計學意義，但顯效率比較則甲潑尼龍優於地塞米松(P<0、05)。另外，甲潑尼龍具有更高的親脂性，能更快通過血腦屏障。在靜脈注射1～10 min後，即可穿透血腦屏障進入腦組織；而無c缸甲基的地塞米松穿透血腦屏障，進入腦組織的時間明顯比甲潑尼龍長。因此，對於嚴重的PTBE患者，需要快速減輕水腫時，我們建議使用甲潑尼龍。此外，由於地塞米松C。的氟基在增加抗炎療效的同時，也增加了對下丘腦、垂體一腎上腺皮質(HPA)軸的抑制(時間長達48 h)，因此，在停藥時應警惕HPA抑制所帶來的不良反應。甲潑尼龍則對HPA抑制作用弱，不易出現戒斷綜合徵。因此在需要大劑量應用激素時，我們傾向於推薦甲潑尼龍。
3、應用方案
目前尚沒有一項被廣泛接受的糖皮質激素在神經腫瘤領域應用的原則。我們認為糖皮質激素治療PTBE的原則應該是：兼顧療效與安全，在達到並維持滿意療效的同時，儘可能縮短應用時間。
目前常用的治療PTBE的一線藥物為：甲潑尼龍和地塞米松。具體方案如下：
(1)由於地塞米松及甲潑尼龍的鹽皮質激素樣作用較小，應優先選用。當患者存在離子紊亂或水腫較重需要大劑量應用時，推薦應用甲潑尼龍。
(2)從低劑量開始，根據需要逐步調整。參考EANO方案，我們建議：A、地塞米松靜脈使用的起始劑量是15 mg／d，當常規劑量無效時，可以增加到25 ms／d，14 d後停藥。每天的劑量可以分2―4次給予。當劑量超過25 mg／d時，激素毒性開始增加。普通水腫患者，不推薦超過25 mg／d的劑量。B、甲潑尼龍的初始劑量是80mg／d，治療48 h；如果症狀體徵不緩解，可增加到160 mg／d(80 mg，2次／d)靜脈滴注。如症狀嚴重，伴大面積水腫(PTBE指數為中度或重度)，可以直接應用160 mg／d(80mg，2次／d)靜脈滴注。由於激素的副作用，應用劑量超過160 mg／d時應該慎重。雖有報道應用達500 raged(衝擊劑量)，但療程應儘可能縮短，一般不超過3 d，並嚴密監控激素的副作用。
(3)如果7d治療後效果滿意，應減少激素用量。A、對腫瘤大部分切除，水腫較侷限，無症狀體徵的患者，糖皮質激素應在2～3周內停藥。用藥<21 d的患者。戒斷症狀較少見。每3―4天減量50％。如臨床症狀惡化，可以恢復到以前的劑量。B、對腫瘤部分切除、未切除並伴PTBE的患者，糖皮質激素需更緩慢的減量，每8天減量25％。c、手術後患者症狀體徵緩解時，可以逐步停止糖皮質激素治療；如果術後PTBE症狀體徵復發或不緩解則可以持續用藥，但應在治療有效的情況下，保持最低劑量。
值得注意的是，激素用量與PTBE分級的關係，目前尚不確定，將來獲得了可靠的臨床循證醫學依據後，或可根據PTBE的特點和程度進一步優化激素治療方案。
4、不良反應及處理
糖皮質激素治療可能出現一些不良反應，通常為劑量依賴性。在治療期間應常規監測患者的血漿蛋白、血糖、血鉀等，並注意控制糖皮質激素的劑量和療程。尤其當患者血清蛋白低於25 g／L時，應高度警惕不良事件的發生。此外，較長時間應用地塞米松可能抑制HPA軸，導致患者腎上腺皮質機能衰退，出現應激反應不良，對於此類患者應根據病情采取適當的預防和治療措施。
5、激素的減量和停藥
糖皮質激素停藥可以產生激素戒斷綜合徵，是HPA軸抑制導致腎七腺功能不足所引起的一系列症狀，主要表現為頭痛、嗜睡、低熱、肌肉疼痛等，有時可以導致關節疼痛，而影響行走；嚴重者可能出現低血壓等生命體徵的紊亂。戒斷綜合徵一般見於激素應用後快速停藥時，尤其是長期大劑量應用者。HPA軸抑制與用藥的劑量和療程有關，腎上腺功能的恢復期因患者個體差異而不同，從幾天到1年不等。
短期激素治療的患者可迅速停藥。長期使用激素患者，為避免出現戒斷綜合徵，應逐步停藥，通常每4天減少50％的劑量。對嚴重腦水腫的患者，快速停藥可能使症狀加重，通常每8天減少25％，並可以長期應用小劑量地塞米松(1―2 mg／d)維持。持續應用高劑量(如：甲潑尼龍500 mg／d)的激素對患者既無必要也不安全，一般這種高劑量治療不宜超過3 d；持續3 d高劑量治療如果無效，激素可以直接停用。對於起始劑量較大的患者，可縮短激素減量的間隔時間，當減至接近生理水平(相當於可的鬆30 mg／d)時，需減緩減量速度。停藥後病情持續惡化的患者，可以長期應用激素。
6、PTBE合併顱內壓增高患者的治療
儘管作用機制不同，糖皮質激素以及滲透性脫水劑都能夠有效的降低顱內壓。需要注意的是，PTBE與顱內高壓是兩個完全獨立的概念：嚴重的PTBE患者不一定合併顱內高壓，反之亦然。同樣，治療PTBE所帶來的臨床收益也不僅僅表現為顱內壓的降低。
在20世紀80年代，甘露醇曾被認為可以和糖皮質激素一同用於治療PTBE。當顱內腫瘤患者合併顱內壓增高，特別是出現顱內高壓危象時，甘露醇等滲透性脫水藥物仍然是緩解症狀挽救患者生命的重要藥物。然而“血腦屏障通透性的增加”是PTBE發生發展過程中的決定因素。所以，治療PTBE的關鍵是恢復和重建血腦屏障，保持血腦屏障通透性的穩定。高滲類藥物可以通過增加血管內滲透壓使顱內組織中的水含量迅速減少，從而減少顱內組織體積，達到降低顱內壓的效果。但是，當“血腦屏障的通透性增加”時，高滲類藥物的降低顱內壓卻對於PTBE組織並無改善作用。相反，由於血腦屏障的破壞，高滲藥物滲透人PTBE區內的腦實質中，可能導致區域性水腫加重，發生“反跳現象”。到目前為止，對於PTBE本身，甘露醇等滲透性脫水藥物的療效尚無可靠的循證醫學依據。因此，治療嚴重PTBE合併顱內壓升高的患者，甘露醇等滲透性脫水藥物須在使用足量糖皮質激素的基礎上聯合使用。
五、小結
PTBE是神經外科的常見問題之一，與顱內腫瘤的治療密切相關，應引起廣大醫師的重視。糖皮質激素是PTBE治療的首選藥物，臨床常用甲潑尼龍或地塞米松，其療效已得到證實。在臨床實踐中應注意合理使用糖皮質激素，以減少副作用的發生。
本文借鑑了國外專家治療PTBE的相關共識，並結合國內專家的臨床經驗，經過充分討論後最終達成。本文旨在指導神經外科醫生通過綜合防治，進一步降低PTBE危害，提高顱內腫瘤患者療效改善預後。
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