IGT幾乎是所有2型糖尿病發病前的必經階段，近年來對其所致的糖尿病視網膜病變的報道越來越多，成為人們關注的熱點。本文就IGT患者糖尿病視網膜病變的發病率及其發病機理綜述如下：
1、IGT的定義和發病率
按照目前美國糖尿病協會的標準，將口服糖耐量實驗(oral glucose tolerance test，OGTT)後2小時血糖水平介於7.8~11.1mmol/l定義為糖耐量低減(Impaired glucose tolerance，IGT)，而將2小時血糖 11.1mmol/l定義為糖尿病。1997年美國糖尿病協會還設定了一個空腹血糖標準，即空腹血糖在6.1～7.0mmol/l之間與IGT相對應，即空腹血糖異常(impaired fasting glucose，IFG)。IGT幾乎是所有2型糖尿病發病前的必經階段。隨著人們生活水平的提高及其生活方式的改變，IGT和糖尿病的發病率不斷提高，澳大利亞糖尿病的發病率達7.4％，而IGT或IFG的發病率高達16.4％，是1981年發病率的3倍多。人群中篩查發現在50～59歲的人群中IGT的發病率為11.2％，60～75歲的人群中IGT的發病率最高達14.2％，而75歲以上的人群其發病率開始降低。
IGT的進展是一個動態而且可逆的過程。在芬蘭70歲以上的200個人中的IGT患者中，有1/3的患者血糖恢復正常，而有1/5的患者進展為糖尿病。幾乎有1/5的處於基線水平的糖尿病患者逆轉為IGT。
糖尿病預防計劃研究中，隨機抽取了3244個IGT患者分別用安慰劑、二甲雙胍和強化飲食或運動治療。1082個接受安慰劑治療的患者中30％由糖耐量低減進展為糖尿病，而25％的患者餐後血糖恢復正常，大多數患者的血糖水平逐漸提高，但這種進展是緩慢的。在3年的隨訪中，安慰劑治療的患者平均空腹血糖水平為5.9～6.3mmol/l，患者在發展成為糖尿病前會經歷數年的胰島素抵抗和餐後高血糖。
視網膜病變在糖尿病人中十分常見。對IGT患者進行色覺檢查、FM-100Hue試驗及其對比敏感度測試，發現患者的視力和對比敏感度均有不同程度的下降，提示在IGT時期患者的視功能就已經開始下降。在對日本人群的抽樣調查中發現2型糖尿病患者視網膜病變的發病率為18.6％，而IGT患者的發病率為1.1％，這個結果同對白人的調查結果一致，較黑人和西班牙人發病率更低。同時進行的多元迴歸分析顯示糖尿病的病程和餐後2小時高血糖是糖尿病視網膜病變的獨立危險因素。
密克羅尼西亞人群中IGT患者視網膜病變的發病率是正常對照組的3倍。在南太平洋西薩摩亞群島，IGT患者視網膜病變的發病率為10％，新診斷的糖尿病患者為17％，而已知的糖尿病患者的發病率為45％。皮馬印第安人的流行病學調查顯示新診斷的糖尿病患者視網膜病的發病率為8.3％，而IGT患者的發病率為12％。無一例非糖尿病患者發生增殖性糖尿病視網膜病變。張小湄等人對柳州市人群進行糖尿病視網膜病變的發病率調查結果顯示：在385例IGT患者中檢出3例糖尿病視網膜病變的患者，其發病率為0.28％。
IGT是胰島素抵抗和脂代謝紊亂相互協同作用的結果。IGT患者出現激素敏感性脂酶活性升高，使脂肪組織分解加強;胰島素促進葡萄糖轉移入細胞內及在細胞內代謝的機能出現障礙，使甘油三酯生成減少。這兩種因素使得IGT患者的遊離脂肪酸水平升高。高水平的遊離脂肪酸水平又可以反過來刺激胰島素的分泌，而IGT時高血糖本身也會引起胰島素分泌增加，同時胰島素的內源性清除率降低，因而出現高胰島素血癥，發生胰島素抵抗。
一氧化氮(nitric oxide，NO)是最有效的內皮源性血管舒張因子。在胰島素和其他刺激因子的作用下，血管內皮性一氧化氮合成酶合成NO，NO至少起著兩個關鍵性的作用：一方面它可以抑制血管平滑肌的增殖和白細胞的黏附，舒張血管;另一方面可以抑制導致氧化損傷的因子，起著對活性氧簇的解毒作用。
研究表明，NO是維持人眼脈絡膜、視神經、視網膜正常血液流動的主要調節因子，並且可以調節眼部血管對乙醯膽鹼、緩激肽、組胺及其胰島素等產生的血管擴張反應，而且在高碳酸產生的脈絡膜血管擴張中也發揮一定的作用。因此，NO產生減少，視網膜血管自身調節能力下降。另一方面有人發現，NO可以啟用可溶性鳥苷酸環化酶，該酶催化三磷酸鳥苷環化，生成cGMP，通過活化蛋白激酶C，使肌球蛋白輕鏈脫磷酸化，從而舒張視網膜周細胞，故推測迴圈中內源性的NO除了能舒張血管，也能調節視網膜毛細血管周細胞的張力，影響視網膜毛細血管的血流。
糖尿病視網膜病變的發病機理目前尚不清楚。近年來研究認為視網膜血管內皮細胞功能失調是IGT所致視網膜病變的重要特徵。這種功能失調在很大部分歸因於NO的作用失調的結果。IGT時出現的高血糖、胰島素抵抗和高胰島素血癥、遊離脂肪酸和脂肪細胞因子釋放增多等幾個方面是影響NO作用的主要因素。
4.1.1 NO生成減少：第一，高糖直接引起的視網膜血管內皮細胞受損或高糖誘導的乙醯膽鹼受體下降，使血管合成NO減少。第二，合成NO的底物不足、一氧化氮合成酶輔助因子缺乏及醛糖還原酶活性增加也可能使NO生成減少。第三，高血糖時產生大量的活性氧簇，使NO因解毒而過度消耗減少，最終導致視網膜血管舒張障礙，視網膜缺血加重，加快糖尿病視網膜病變的發生。
4.1.2 NO活性降低：高糖下還可以引起NO活性降低，其主要是氧自由基和糖基化終產物的生成增多所致。氧自由基來源於高糖狀態下線粒體內的糖氧化、脂肪氧化，體內糖基化蛋白質的氧化或細胞漿內醛糖還原反應。氧自由基極易與NO反應，而使其失活。在高糖狀態下，機體蛋白質非酶糖基化所形成的糖基化終產物大量堆積，其可以與NO進行快速化學反應，使NO滅活;或與NO競爭結合其載體，使載體分子喪失運載NO的能力。
總之，高血糖狀態下NO生成減少，活性降低，直接或間接引起視網膜血管內皮細胞功能障礙，促進糖尿病視網膜病變的發生。
流行病學調查顯示甚至在高血糖出現之前，胰島素抵抗患者就常常表現有血管併發症。胰島素抵抗時，視網膜血管內皮細胞功能失調與血液中非對稱性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)的增加和NO的缺乏有關，ADMA是內皮源性一氧化氮合成酶的競爭性抑制劑，二甲基精氨酸氨基水解酶(dimethylarginine dimethylaminohydrolase， DDAH)可以增加ADMA的代謝。而胰島素抵抗時，由於氧化應激的增強，導致DDAH的濃度和活性降低，而ADMA相應的增加，引起NO減少。實驗證明，胰島素抵抗和血漿ADMA濃度存在顯著相關性，用羅格列酮進行藥物干預可以提高胰島素的敏感性，同時降低ADMA水平。血漿ADMA濃度的增加可能加重胰島素抵抗患者內皮細胞功能失調。當胰島素抵抗時由於高糖和高胰島素血癥的存在，可以直接損傷血管內皮，使基礎NO產生減少。另一方面，內皮性一氧化氮合成酶活性降低，使NO生成減少。而NO減少，又可以反過來降低血管內皮對胰島素的敏感性，加重胰島素抵抗，形成惡性迴圈。
另外，胰島素抵抗時，異常的蝶呤代謝也會因為NO的缺乏和失活導致內皮細胞功能失調，加重血管的氧化性損傷。實驗表明，一氧化氮合成酶天然的和基本的輔助因子四氫生物葉酸(tetrahydrobiopterin，BH4)不僅能夠促進NO的生成，而且在控制內皮細胞超氧化物陰離子的形成方面起著關鍵性的作用。胰島素抵抗時，BH4水平低下，降低了NO的合成，而且血管壁內由超氧陰離子所致的NO的失活加劇。進一步證實，口服補充BH4可以通過活化內皮性一氧化氮合成酶而恢復內皮細胞的功能，減低組織的氧化性損傷。
因此，胰島素抵抗狀態下NO生成減少，活性降低，引起視網膜血管內皮細胞功能障礙，促進糖尿病視網膜病變的發生。
4.3.1 過多的遊離脂肪酸導致內皮細胞的損傷 IGT時，脂肪細胞可以生成和釋放過多的遊離脂肪酸。過多的遊離脂肪酸可以削弱Ca(2+)訊號，抑制了Ca(2+)依賴性內皮性一氧化氮合成酶的活性，使NO生成減少，降低了乙醯膽鹼依賴性血管舒張反應，還可以發生過氧化反應，引起活性氧簇的產生增加，進而減低血管的舒張反應，導致內皮細胞的損傷。實驗證明，高濃度的抗氧化劑如VitC能逆轉游離脂肪酸對內皮依賴性血管舒張作用的區域性影響。
大多數IGT患者中，胰島素抵抗和高脂血症同時存在。實驗證明，在慢性高甘油三酯血癥的患者中，內皮細胞功能失調與胰島素抵抗有關，而與高甘油三酯血癥無關.另外，脂毒性也可能導致慢性炎症性內皮損傷。在健康志願者中，服用脂質(50g/m2)導致餐後血液中中性粒細胞和IL-8的持續升高，而餐後中性粒細胞的聚集和炎症性細胞因子的增加會加重內皮細胞功能失調。
4.3.2 脂肪細胞因子導致內皮細胞的損傷 脂肪細胞分泌脂肪細胞因子，在調節物質代謝和血管舒縮功能方面起著重要的作用。肥胖和IGT時，主要存在兩種脂肪細胞因子(TNF- 和脂聯素)的分泌改變引起內皮細胞的損傷和早期的血管併發症。
TNF- 可通過其位於血管內皮細胞的受體引起血管通透性增加，另一方面可以使擴血管物質如NO生物活性降低而縮血管物質活性增高，最終導致內皮舒縮功能障礙。同時實驗證明TNF- 也可以通過誘導活性氧簇的產生而致內皮細胞的損傷。反過來TNF- 也可以增強胰島素抵抗。實驗表明，急性葡萄糖灌注導致的脂肪細胞釋放TNF- 對糖耐量低減的患者影響比對血糖正常的對照組更大。因此，糖耐量低減的患者更易受到TNF- 介導的血管損傷作用。
脂聯素是具有多種血管效應的脂肪細胞源性多肽。脂聯素的水平與空腹胰島素的濃度呈負相關，而與胰島素的敏感性呈正相關。脂聯素不僅會影響機體的糖代謝，而且也會影響血管的功能：抑制血管平滑肌的增殖和巨噬細胞介導的內皮細胞的損傷。由於脂聯素可以抑制內皮細胞粘附分子的表達，減低內皮細胞的活性，有人推測脂聯素也可能影響內皮細胞的血管收縮功能，脂聯素水平的降低可能與內皮依賴性血管舒張功能障礙有關。IGT時，血液中脂聯素水平與脂肪組織的脂聯素基因表達降低，一方面會增加內皮細胞黏附分子的表達，另一方面由於內皮依賴性血管舒張功能障礙，最終導致血管內皮細胞的損傷。
IGT干預的目的在於一是增加胰島素的敏感性，二是增加胰島素的分泌，其干預方式主要包括行為干預和藥物干預。行為干預主要從以下幾個方面入手：
1、調整生活方式，戒菸酒，改善睡眠及其減肥 2. 改變不良的飲食習慣，高蛋白低脂肪飲食，多吃纖維素含量高的食物 3.加強體育鍛煉，增加體力活動4.普及糖尿病知識健康教育等。DPP結果以及來自芬蘭和中國大慶的大量前瞻性研究結果均顯示行為干預能夠使IGT患者中2型糖尿病的發生率降低約50％。各種藥物干預方式也已經證明能夠有效地預防糖尿病的發生，不過該方法使發生糖尿病的危險性減低並不顯著，界於25％～35％。藥物干預中的常用藥物有以下幾種：1. 雙胍類：二甲雙胍
2、葡萄糖甘酶抑制劑：阿卡波糖
3、噻唑烷二酮類：羅格列酮、曲格列酮
4、血管緊張素轉化酶抑制劑與血管緊張素受體Ⅱ阻斷劑 5. 減肥藥：奧利司他等[25]。
早期干預不僅可以改善生存質量，減緩IGT向糖尿病轉化的程序，而且可以預防糖尿病微血管併發症的發生。因此，早期篩查IGT人群，並進行早期干預性護理措施對預防糖尿病具有直接重要意義，還間接減少了視網膜病變的發生。
綜上所述，IGT是由糖耐量正常向2型糖尿病的過渡階段，其所致的糖尿病視網膜病變的發病主要是由於IGT時，高血糖、胰島素抵抗和高胰島素血癥、遊離脂肪酸過多和脂肪細胞因子的異常分泌等因素導致視網膜內皮細胞功能受損，最終導致糖尿病視網膜病變的發生。
糖尿病視網膜病變已經成為目前主要的致盲性疾病之一。早期發現糖尿病視網膜病變並及時給予必要的治療已成為防治病人視力喪失的基本方法。因此，在糖耐量低減的普查和防治的同時，應密切關注糖尿病視網膜病變的發生，有助於糖尿病視網膜病變的早期干預治療，對提高人民生活質量和減輕國家的經濟負擔具有長遠意義。
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