卵巢癌腹腔化療臨床研究進展
山東大學齊魯醫院 宋坤 孔北華（山東，濟南 250012）
晚期卵巢癌標準一線治療方案為腫瘤細胞減滅術＋鉑類為基礎的聯合化療。腫瘤細胞減滅術作為一線治療的基石，幾十年來未有顯著發展。而作為晚期卵巢癌患者重要的輔助治療措施，一線化療方案隨著新型化療藥物的問世，經歷了由順鉑+環磷醯氨（PC）、順鉑+紫杉醇（PT）以及當前標準化療方案卡鉑＋紫杉醇（CT）這3個重要歷史發展階段。目前尚有眾多其他新型化療藥物如拓撲替康、脂質體阿黴素、奧沙利鉑等正處於臨床試驗階段，給藥方案亦嘗試三藥聯合以及序貫給藥。無論化療方案如何變遷，一線化療給藥方式均以靜脈給藥為主流，腹腔化療雖有其理論依據，但其應用多限於鞏固化療或二線化療。然而，近年來3項大型隨機對照臨床試驗（RCT）研究結果認為化療藥物腹腔灌注作為卵巢癌一線化療方案，與靜脈給藥相比，可以明顯改善患者預後，甚至有學者認為一線化療已經進入腹腔化療的時代。腹腔化療是否應該取代靜脈化療應用於晚期卵巢癌一線化療，國際上仍存有爭議，本文對此作相關討論。山東大學齊魯醫院婦科宋坤
晚期卵巢癌多侷限於盆、腹腔內瀰漫性生長，因此腹腔內給藥理論上似乎是理想的給藥方式。腹腔給藥後，細胞毒性藥物可直接透過腫瘤組織發育不良的脈管系統進入瘤體內，從而增加腫瘤組織中藥物濃度；腹腔給藥藥物較長時間滯留於區域性，腫瘤組織能夠更長時間的暴露於細胞毒性藥物；腹腔藥物主要通過門靜脈吸收，肝臟首過效應可以降低化療藥物的全身毒性。值得注意的是化療藥物對腫瘤組織的穿透力有限，有研究顯示僅僅1－2mm的表層腫瘤組織能夠暴露於高濃度藥物環境中，因此腹腔化療適用於腹腔殘存微小病灶，即達到滿意效果的腫瘤細胞減滅術的患者；同時腹腔化療要求藥物均勻的分散於腹腔組織中，因此不適用於腹腔粘連患者，但術後很難判斷患者是否發生腹腔粘連；對於腹膜外淋巴結轉移病灶，腹腔化療似乎並不能發揮其優勢。
可用於腹腔化療的藥物眾多，包括馬法蘭、5-Fu、米託恩醌、阿黴素、拓撲替康等，以順鉑、紫杉醇和卡鉑應用前景最大，其中又以順鉑臨床應用最多，相關資料較全。有研究顯示順鉑腹腔給藥腫瘤表面藥物濃度是靜脈給藥的10～20倍，外周血中藥物濃度明顯低於靜脈給藥；達到相同的腫瘤內鉑濃度，需要卡鉑的劑量是順鉑的10倍，治療有效率優於卡鉑。但卡鉑腹腔灌注作為二線化療有效率達到50％以上，同時其外周神經毒性弱，因此卡鉑亦是腹腔化療的理想藥物。紫杉醇腹腔應用相對較少，其特點在於腹腔給藥較少全身吸收，腹腔/外周血濃度比值高達1000，可較長時間滯留於腹腔，且具有較深的穿透度。
以上是腹腔化療的理論優勢，鑑於此，多年來腹腔灌注用於卵巢癌化療相關研究不在少數，但多為小樣本研究或回顧性分析，且多作為二線化療或鞏固化療選擇。腹腔化療作為一線化療方案，目前已有5項小型RCT研究，其結果認為與靜脈化療相比，腹腔化療不能改善療效。然而，最近公佈的3項大型III期RCT研究提供的循證醫學證據表明，順鉑腹腔給藥作為一線化療具有更大的優勢。
美國西南腫瘤學組（SWOG）SWOG8501/GOG104研究將546名卵巢癌初治患者隨機分組接受CTX（600mg/m2）配伍順鉑腹腔給藥（100mg/m2）或靜脈給藥（100mg/m2），所有患者均經歷滿意的初次腫瘤細胞減滅術，化療週期均為6週期。結果顯示腹腔給藥組中位生存時間（OS）與靜脈給藥組比較延長8個月（49 vs 41個月），二探手術證實前者完全緩解率（cCR）顯著高於對照組（47％ vs 31％）。這是歷史上首個證實腹腔化療優於靜脈化療的RCT研究，同時該研究發現順鉑腹腔灌注毒副反應較靜脈組降低。
在鉑類＋紫杉醇被確定為標準一線化療方案後不久，美國婦科腫瘤學組（GOG）開始組織實施GOG114/SWOG9227研究。對照組為順鉑（i.v.75mg/m2）+紫杉醇（i.v. 135 mg/m2）×6週期，研究組為先行卡鉑（i.v.AUC=9）×2週期，其後紫杉醇（i.v. 135 mg/m2）＋順鉑（i.p. 100 mg/m2），462名患者可用於療效評價，所有患者均經歷滿意的腫瘤細胞減滅術。結果顯示腹腔給藥組中位無進展生存期（PFS）延長（28 vs 22個月）且具有統計學意義；腹腔給藥組OS亦延長11個月（63月 vs 52月），但無統計學差異。腹腔給藥組毒副反應發生率與對照組比較顯著增加。
鑑於上述兩項RCT結果並不一致，腹腔化療的治療價值並未得到最終肯定，GOG開始了GOG172研究，比較順鉑（i.v.75 mg/m2，D1）+ 紫杉醇（i.v. 135 mg/m2，D1）與紫杉醇（i.v. 135 mg/m2，D1）＋順鉑（i.p. 100 mg/m2，D2）＋紫杉醇（i.p.60 mg/m2，D8）方案的療效。415名經過滿意腫瘤細胞減滅術的患者進入研究，腹腔組與靜脈組比較，中位PFS分別為23.8 和18.3個月，中位OS延長16個月（65.6 vs 49.7個月），均具有統計學差異。該研究提示腹腔化療能夠改善患者預後，但腹腔組患者嚴重毒副反應發生率，包括全身毒性、神經毒性以及穿刺套針導致的併發症，均明顯高於對照組，腹腔化療組患者生活質量（QOL）在1年內明顯降低。
總體而言3項RCT顯示腹腔給藥作為一線化療有利於改善患者的預後，美國國立癌症研究院（NCI）據此發表宣告：對於滿意的腫瘤細胞減滅術後晚期卵巢癌患者，腹腔化療聯合靜脈化療作為一線化療與單純靜脈化療相比能夠延長患者生存期。3項研究中腹腔化療組患者中位生存期平均延長1年，其治療價值可媲美順鉑或紫杉醇對卵巢癌的治療貢獻。
GOG172研究結果和NCI宣告公佈後，引起了國際學術界對腹腔化療應用的廣泛討論。德國AGO認為GOG172研究中所採用的腹腔化療方案患者難以耐受，腹腔化療尚不能納入卵巢癌一線標準化療。加拿大婦科腫瘤醫生協會（GOCs）通過電子問卷向婦科腫瘤醫生調查，結果多數醫生對腹腔化療的全身和區域性毒性的處理、插管併發症、生活質量、患者依從性、住院時間以及費用存有顧慮，腹腔化療的應用受到限制。在JCO發表的一篇文章中來自英國、德國和比利時的醫生綜合分析GOG172研究結果，認為目前尚無一級證據表明腹腔化療與目前標準一線化療方案（CT）相比更安全有效。
評價任何治療措施的優劣均需綜合考慮其療效、毒副反應以及經濟因素、患者生活質量等因素。GOG104研究招募患者時間長，研究後期標準一線化療方案已經由PC轉變為PT，PT靜脈方案與PC腹腔方案相比能夠更加明顯的改善OS，因此PC腹腔方案的優勢已經不能得到體現；與此類似，GOG172研究中對照組靜脈化療方案為PT，在研究尚未關閉時標準化療方案已經發展為CT，CT方案毒副反應低，患者生活質量高，將其作為對照組才更有說服力。GOG114和GOG172研究中，試驗組和對照組化療方案並不匹配，不能排除試驗組化療方案本身對研究結果的影響。同時試驗組採用的化療劑量較大（CDDP：腹腔組100 mg/m2 vs 靜脈組75 mg/m2），患者毒副反應發生率以及嚴重程度均多於對照組，在GOG172研究中腹腔化療組僅有42％的患者完成了預定的6週期化療，其餘患者（n＝118）僅完成3－4週期即不能繼續接受腹腔化療而轉為接受靜脈化療，半數以上患者不能耐受的化療方案很難成為標準化療方案。腹腔化療特有的即腹腔穿刺相關併發症如感染、穿刺管堵塞以及腸管損傷亦應引起重視，GOG172研究中，由於穿刺管相關併發症導致更換化療方案佔36％。因此，PFS和OS的短期延長是以患者生活質量的降低為代價的。上述每項RCT所採用的腹腔化療方案均不相同，而且用藥劑量亦不一致，即使確定腹腔化療可以作為一線標準化療，但具體應採用何種化療方案，藥物劑量、化療週期數如何確定？目前僅僅憑藉這3項研究尚不能得出答案。鑑於以上問題，腹腔化療用於卵巢癌標準一線化療仍需更多的循證醫學證據。
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