一、胃癌流行病學情況和發生的高危因素
1930 年以前,世界上大多數國家因胃癌導致的死亡人數居全部癌症的第 1 位。與冰箱的廣泛應用從而使食物保鮮的方法由鹽醃製轉變為冷藏法有關,20 世紀 30 年代以後胃癌的患病率開始下降。
目前,東亞和東歐地區胃癌的發病率仍較高,且男性發病率高於女性。2008 年,全球新發胃癌病例達 99 萬(佔全部癌症的 7.8%),死亡病例 73.8 萬。我國屬於胃癌高發國家,每年新發病例約 40 萬,據 2013 年統計,男性和女性胃癌的發病率分別為全部惡性腫瘤的第 2、4 位,新發病患者呈年輕化趨勢。
亞硝基化合物是最早被認為與胃癌的發生有密切關係的致癌物。天然的亞硝基化合物含量極低,而胃 pH 值升高時細菌繁殖,則加速亞硝基化合物的形成。H. pylori 感染與胃癌的發生有關,WHO 國際癌症研究機構在 1994 年的年鑑中已將此列為人胃癌的第 1 類致癌原。
現認為胃癌發生的高危因素包括男性、胃癌一級親屬、年齡 40-45 歲或以上、異常的胃蛋白酶原情況、長期感染 H. pylori 等;而吸菸,過多食用醃製、煙燻或過多鹽分食物,過多食用紅肉且較少食用蔬菜,肥胖等均可能是高危因素。
二、胃癌前期變化
1951 年提出,而於 1965 年完善的 Lauren`s 分型根據腫瘤起源將胃癌大致分為腸型胃癌、瀰漫型胃癌。對於較常見的腸型胃癌的發生途徑,迄今為止仍沿用著名的 Correa 學說,認為癌前狀態(即癌前疾病如慢性萎縮性胃炎)和癌前病變(precancerous lesions,主要是指異型增生即上皮內瘤變)為胃癌前期變化。現西方學者常將慢性萎縮性胃炎(伴或不伴腸上皮化生)也視為廣義的胃癌前病變。
對於腸上皮化生分型的臨床意義,也經歷了認識上的波折,曾認為不完全性結直腸型腸上皮化生癌變可能性較大,後又發現腸上皮化生分型不如腸上皮化生範圍臨床意義大;而 Correa 小組的 Meta 分析又顯示大部分的臨床證據支援腸上皮化生分型對預測胃癌風險的價值。
三、篩查與隨訪
如 20 世紀 70 年代起,日本即通過鋇餐或血清胃蛋白酶原Ⅰ、Ⅱ的檢測作為初篩,爾後進行內鏡檢查。儘管日韓兩國都逐漸更多地應用內鏡作為篩查手段,但費用問題仍然困擾著工作人員和當地政府。其他可供借鑑應用的篩查或早期預警、早期診斷的標誌物如表 1 所列。近年來,研究顯示可通過血液、糞便或組織標本檢測較多的微小 RNA (microRNA)用於篩查和預後預測等,但均尚欠成熟。
四、診斷
早在 100 年前,胃癌手術前的診斷主要是 X 線鉍造影,英國醫師於 1923 年開始通過測定胃液中酸性物的濃度和讓患者進食含木炭的牛奶來判定是否有胃排空的障礙,以此幫助診斷早期的胃癌。在 20 世紀 40 年代,鋇餐檢查開始逐步成熟,不斷積累的經驗使影像學家瞭解到應如何通過體位的改變達到更好的檢查目的。
同時人們也開始嘗試對胃液進行細胞學的檢查。直到 1950 年日本發明胃鏡之後,用內鏡進行胃癌診斷開始逐漸發展起來。而今,除了白光內鏡外,色素內鏡等多種內鏡應運而生。共聚焦顯微內鏡的應用具有重要的臨床價值,可惜在目前狀態下尚難以普及,相對而言窄帶成像放大內鏡應用更廣泛。
2005 年,國際萎縮研究小組提出瞭如下不同於新悉尼胃炎系統的胃黏膜炎性反應和萎縮程度的分期標準,此後國際工作小組總結成為 OLGA 分級分期評估系統。應用此係統,Ⅲ期和Ⅳ期的萎縮性胃炎需要內鏡和病理隨訪。
病理診斷方面,2010 年新版的 WHO 胃癌分型將胃癌分為腺癌、腺鱗癌、髓樣癌、肝樣腺癌、鱗狀細胞癌、未分化癌等 6 型。
五、預防
應該說真正重視胃癌的預防是近 40 年的事。內鏡下切除較重的癌前病變黏膜是有效預防胃癌的手段。其他較易行的預防手段仍是根除 H. pylori,特別是在胃癌高發區。新近研究證實根除 H. pylori 的遠期預防效果明顯。環氧合酶 2 抑制劑也不失為一種潛在的有效化學預防藥物,但其可能引發心血管事件的不良反應,限制了其應用。但研究表明根除 H.pylori 並聯合應用環氧合酶 2 抑制劑,並不能增強預防效果。
關於維生素的預防作用,數十年來雖然有爭論,但持肯定觀點者較多。有文獻提示大蒜素製劑和多種維生素的應用具有遠期預防效果。
六、綜合治療
美國國立綜合癌症網路(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)每年釋出各種惡性腫瘤臨床實踐指南,我國學者參考翻譯出版了中國版 NCCN 胃癌臨床診治指南;此外《中國慢性胃炎共識意見(2012 年,上海)》和《中國早期胃癌篩查及內鏡診治共識意見(2014 年,長沙)也在一定程度上指導了臨床工作。現今多根據腫瘤病理學型別及臨床分期,結合患者一般狀態和器官功能狀態,採取多學科團隊協作(multidisciplinary team,MDIF)模式進行治療。
1、內鏡下治療:
早期胃癌的概念首先由日本學者於 1962 年提出。對於早期胃癌且無淋巴結轉移證據,根據腫瘤侵犯深度,考慮進行內鏡下治療或手術治療。與傳統手術比較,內鏡下治療不僅療效相當,而且創傷小,併發症少,費用相對低廉。因此被推薦為早期胃癌的首選治療方法。主要包括內鏡下黏膜切除術( endoscopic mucosal resection,EMR)和內鏡下黏膜剝離術( endoscopic submucosal dissection,ESD)。
內鏡下針對息肉樣新生物的治療最早始於 1968 年,而 1983 年後日本學者開始嘗試內鏡下黏膜切開和剝離術。直到 1999 年,IT 刀的發明使 ESD 普及。ESD 整塊切除率和完全切除率比 EMR 高,區域性複發率更低,但穿孔等併發症發生率高。新近,內鏡醫師嘗試用機器人手臂實施內鏡下切除早期胃癌,兩個手臂其一分離黏膜,另一切除黏膜,具有一定的應用前景。
2、手術治療:
在 1881 年的 Billroth 胃切除術和 1908 年 Roux 胃全切術的基礎上,外科手術方式得到不斷的改良。目前常用的手術方式包括縮小性手術、定型胃切除術、擴大手術,將 D2 淋巴結的廓清視為胃癌的手術標準。
3、放射治療:
胃癌的放射療法始於 1896 年,最初用 X 線進行治療,但是由於周圍臟器較多,大劑量射線將使這些臟器受損,而小劑量則腫瘤不敏感,故療效欠佳。最新的 Meta 分析顯示,如果與化學療法相聯合,無論是術前的新輔助放射治療還是術後的輔助放射治療都能令患者得益。我國指南推薦採用 CT 模擬定位確定原發腫瘤的高危復發區域和淋巴結區等放射治療靶區。
4、化學治療:
在胃癌的綜合治療中佔有一定地位。20 世紀 70 年代盛行以絲裂黴素 C、5- 氟尿嘧啶和阿黴素為主的化學療法方案。1987 年開始應用依託泊甙( etoposide)、順鉑(cisplatin,CDDP)方案;近十多年來,醫生們應用 S-1 單藥或伊立替康(CPT_11)為中心的方案治療。
2010 年 GASTRIC 研究組(Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration)進行的一項 Meta 分析顯示,輔助化學療法顯著改善無病生存期和總生存期(HR=0.82),5 年生存率可增加約 50%,而包含氟尿嘧啶的化學療法方案顯著降低病死率。目前化學療法可分為姑息、輔助和新輔助化學療法。
5、生物治療:
是一種嶄新的胃癌治療方法,主要包括採用非特異性免疫增強劑、細胞因子治療和分子靶向治療。非特異性免疫增強劑治療對免疫功能抑制程度較輕,代表性藥物有卡介苗( bacillus calmette-Guerin,BCG)、Su 株鏈球菌體凍乾粉末(OK-432)。細胞因子治療包括 IL-2、IFN、TNF、集落刺激因子、淋巴因子啟用殺傷細胞(lymphokine-activated killer cell,LAK 細胞)等。
分子靶向治療是當今治療之熱門。該療法將單克隆抗體與化學療法藥物相耦聯,利用抗體對癌細胞的特殊親和力,定向殺傷癌細胞,適用於清除亞臨床病灶或術後微小殘存病灶,減少胃癌復發和轉移。主要方法包括:
①針對表皮生長因子受體(epiderrnal growth factor receptor,EGFR)的靶向治療,最常見的有抗 EGFR 單克隆抗體,包括西妥昔單克隆抗體、帕尼單克隆抗體等。此外也有 EGFR 抑制劑,如吉非替尼等。
②7%-34% 的胃癌為人表皮生長因子受體 2 (human epidermal groWth factor receptor2, HER2)陽性,針對其的單克隆抗體治療往往有效,最具代表性的為曲妥珠單克隆抗體,已有Ⅲ期臨床試驗證實可使患者中位生存期明顯提高。
③針對腫瘤新血管生成的靶向治療,包括血管內皮生長因子家族及其受體,代表藥物有貝伐珠單克隆抗體、雷莫蘆單克隆抗體,另外也有一些抑制腫瘤血管生成的藥物如舒尼替尼、索拉菲尼、阿帕替尼等。
總而言之,近年國際國內有關胃癌的臨床診治狀況變化巨大,進展迅速。儘管尚遠未解決胃癌的治癒和徹底預防的目的,但已經為今後研究指明瞭方向。
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