腦膜癌病(meningealcarcinomatosis，MC)又稱腦膜轉移瘤、柔腦膜轉移或癌性腦膜炎是惡性腫瘤細胞廣泛轉移浸潤軟腦膜、蛛網膜下腔所導致的累及中樞神經系統的嚴重併發症，其發病率約佔所有腫瘤患者的3～5％，位居中樞神經系統轉移性併發症的第三位，隨著腫瘤患者生存期的延長以及影像技術的進步，其發病率逐年升高[1]。雖然本病自首例報道至今已有140多年的歷史，但是此病的研究進展卻十分緩慢，隨著分子生物學檢測技術和靶向藥物在臨床中的廣泛應用，本病的診治有了一定的進步。
1、診斷
目前MC傳統的診斷主要依靠臨床表現、腦脊液細胞學和影像學檢查。其症狀和體徵隨累及神經軸的水平不同表現為多種多樣從而缺乏特異性。腫瘤細胞可以直接浸潤腦組織、顱神經、脊髓及脊神經而表現出相應症狀，也可以通過影響腦脊液迴圈間接引起顱腦高壓的症狀和體徵。MC早期臨床症狀複雜有時甚至十分隱匿難以覺察，臨床醫師應提高認識，對不明原因的顱內壓增高、精神異常、腦脊髓及神經受累等症狀應考慮到MC的發生[1,2]。
1.1腦脊液細胞學
腦脊液中查見癌細胞常被認為是診斷MC的金標準。但在疾病早期陽性率低，雖然特異度高但靈敏度卻較差。在神經損害或是MRI提示異常處取至少10.5ml腦脊液送檢細胞學檢查有益於提高細胞學檢驗的陽性率。研究顯示首次腰穿腦脊液陽性率為45％，再次腰穿的陽性率可提高到80％～90％，三次以上腰穿檢查無益於提高細胞學的陽性率[3]。即便是拼命的查腦脊液仍有5％的患者腦脊液檢查不能發現異常,因此結合臨床及MRI表現顯得尤為必要。
1.2強化核磁共振強化MRI常作為檢查MC的首選影像學手段，雖然特異性較腦脊液細胞學檢查低(77％VS100％)，但敏感性幾乎與腦脊液細胞學檢查相當(76％VS77％),其典型表現為腦膜增厚或伴有結節、腦膜線形或條索樣強化、腦膜瀰漫性強化、有時可見尾徵等直接徵象，並伴有腦實質容量變小、腦水腫、腦室周圍水腫等繼發性改變[4]。值得注意的是MRI檢查有10％的假陽性率，因此僅憑MRI表現診斷MC是不可取的。
1.3生化指標腦脊液中蛋白質水平、乳酸脫氫酶、β2-微球蛋白、β-葡萄醛酸苷酶以及癌胚抗原等都對MC有較高的敏感性，但缺乏特異性[5]。目前研究發現許多與腫瘤的侵襲性、血管生成和轉移相關的特異性生化標誌物將有助於MC患者更早的得到診斷和治療。最近一項研究表明表皮生長因子受體(VEGF)對於檢測腦脊液中惡性腫瘤細胞具有良好的靈敏度和特異度[6]。VEGF產生於內皮細胞的增殖和腫瘤血管的生成，在MC的高危人群如肺癌、乳腺癌以及惡性黑色素瘤患者中進行VEGF的適時檢測，將有利於MC患者的早期治療。趨化因子在腫瘤細胞轉移、增殖和粘附過程起著重要作用，例如趨化因子CXCR4以及人基質細胞衍生因子1(SDF-1)在乳腺癌細胞侵襲和轉移中發揮著重要作用，它們可以增加血管的通透性，從而導致腫瘤細胞輕易的透過腦微血管內皮細胞。此外像CXCR1、CXCR2、CXCL-8、EGFR等分子標記物的診斷價值也在進一步研究中[6、7]。
目前國內診斷MC多采用以下標準:
①有明確的癌症病史;
②臨床上有新近出現的神經系統症狀和體徵;
③典型的CT、MRI影像學表現;
④腦脊液細胞學檢查陽性;凡具備①、②項加上③或④項即可確診,即:如果患者有原發腫瘤存在,且有單獨明確的影像學表現,即使腦脊液細胞學檢查結果陰性也可診斷為MC。這一診斷標準有益於提高MC診斷的準確性，但細胞學及MRI表現在疾病早期的診斷中敏感性較差，結合生化指標的檢測有助於早期診斷，但診斷的可靠性仍需進一步研究。
2、治療
目前MC的治療效果不理想，治療相關毒副作用大，尚無統一的指導原則。傳統的治療手段主要包括手術、放療、全身及鞘內化療等[1,2,8,9,16]。治療目標主要是改善或穩定神經功能、延長生存時間，提高生活質量。
2.1外科治療
神經外科通過放置Ommaya囊給予患者腦室內化療，較傳統的腰椎穿刺鞘內給藥相比更加安全、方便、痛苦小，而且腦室內給藥能更好的使化療藥物均勻的分佈於腦脊液中。可以通過增加Ommaya囊內給藥頻率，以建立腦脊液裡化療藥的基礎濃度，達到類似阿糖胞苷脂質體樣的療效。最近Lin等[10]人將Ommaya囊與腦室腹腔分流管結合在一起，形成一種化療-分流一體管，此管能夠在暫時關閉分流管後行腦室內化療，從而有效解決分流患者不能行Ommaya囊置入的問題。通過這種一體管治療後24例患者的無進展生存期及總生存期分別為14周和31周。雖然手術熟練後併發症的發生率較低，但是手術的風險以及Ommaya囊的感染仍不可忽視。
2.2放射治療
放療是治療MC的一種常用手段，特別是伴有大塊軟腦膜病變的患者,因為研究表明腦室內化療僅能穿透腦實質至室管膜外3mm的距離，對於直徑≥3mm的MC全腦聯合區域性放療常常是必不可少的。此外對顱神經、脊神經根病變部位以及經放射性同位素腦室造影確定的導致CSF流動不暢的部位常需要增加區域性放療。放療的主要目的是緩解症狀和疼痛，縮小腫塊，解除腦脊液迴圈障礙等[11]。Morris等[12]人對125例非小細胞肺癌MC患者進行回顧性分析發現雖然放療可使神經功能障礙暫時穩定，但是並不能夠提高患者的生存時間。此外因全腦全脊髓照射易伴高死亡率和嚴重的骨髓抑制，MC並不推薦全腦全脊髓照射[13]。
2.3化療
2.3.1鞘內化療
鞘內給予抗腫瘤藥物被認為是治療MC的可靠方法。常用的親水性化療藥物直接鞘內給藥可以殺滅腫瘤細胞沉積在腦膜所形成的亞臨床病灶和漂流在腦脊液中的腫瘤細胞，防止進一步種植的發生。區域性鞘內化療已被廣泛應用，並且對提高患者生存期有一定作用[14]，但是其毒副作用也很常見。例如區域性鞘內化療藥物常會引起蛛網膜炎，患者必須在鞘內化療前口服地塞米松，以預防蛛網膜炎。給藥途徑有經Ommaya囊和腰穿。鞘內化療可選擇的藥物很少,主要是甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)和噻替哌3種,以及生物製劑IL22、α-IFN、LAK。
2.3.2全身化療
如何在患者能夠耐受的毒性範圍內使化療藥物更多的透過血腦屏障、血腦脊液屏障是全身化療面臨的主要難題。目前經驗治療證實大部分MC患者能夠從全身化療中獲益，主要是考慮到：MC患者的血腦屏障、血腦脊液屏障遭到破壞;全身化療能夠使鞘內化療藥物滲透不到的病灶得到控制;還能使原發病灶未能控制的患者從中受益。目前通過全身化療能使腦脊液中達到治療濃度的藥物十分有限，主要有BCNU、CCNU、VM-26、FT207和HD-MTX等，並常與其他藥物聯合應用。在Oechsle等[17]的一項回顧性研究中發現全身化療是影響MC生存時間的重要因素，其作用甚至較區域性化療更加重要。
2.4新興治療
分子靶向藥物以其療效確切、副作用小、患者耐受性好在臨床中得到廣泛應用，這為腦膜轉移瘤的治療開闢了一個新思路。其中表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)類藥物在肺非小細胞肺癌治療中應用最為廣泛，目前在非小細胞肺癌MC治療中已有報道。然而同樣作為EGFR-TKI類藥物的吉非替尼和厄洛替尼，其透過腦脊液的能力卻存在很大差異，最近一項研究發現厄洛替尼滲透過腦脊液的能力遠較吉非替尼高，因此在患者經濟能力允許的情況下強烈推薦患者首選厄洛替尼治療肺腺癌來源的MC，而且厄洛替尼對吉非替尼治療失敗的患者仍然有效[18～20]。
貝伐單抗是一種重組人源化單克隆抗體，可以特異性的與血管內皮生長因子(VEGF)結合，抑制血管內皮生物活性，減少新生血管形成，進而達到抑制腫瘤生長的目的。目前貝伐單抗已在結直腸癌、肺癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌、膠質瘤等惡性腫瘤治療中的廣泛應用，而且新近研究顯示其在治療腦轉移瘤方面效果顯著[21]，特別適合伴有腦內轉移的MC，而且目前已有應用貝伐單抗治療惡性膠質瘤腦膜轉移的報道[22]。對於人類表皮生長因子受體基因(HER-2)陽性的乳腺癌腦膜轉移患者，曲妥珠單抗也是一種不錯的選擇，而且還可以用於Ommaya囊內注射[23]。
近年來,許多新化療藥的問世給MC的治療帶來了廣闊的空間。替莫唑胺是一種新型的口服烷化劑，可透過血腦屏障，進入腦脊液，而且毒性作用小，在MC治療中應用較為廣泛。但是最近一項二期臨床試驗[24]結果顯示一線單獨應用替莫唑胺治療MC有效率低(15.8％)。也有個案報道全身應用來曲唑及三苯氧胺化療對乳腺癌腦膜轉移。
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