癲癇是神經系統常見、多發病症。在過去20年中，有多個新型抗癲癇藥物（AEDs）問世並應用於臨床，但仍有1/3的癲癇患者不能得到M意控制，藥物治療效果不良，稱為頑固性或耐藥性癲癇(intractable epilepsy, refractory epilepsy, drug-resistant epilepsy, medically refractory epilepsy)。耐藥性癲癇具有很大的致殘性,對患者生活質量及社會功能影響很大，是目前社會面臨的一個重要醫療問題。
為進一步提高癲癇藥物治療效果，必須弄清耐藥性癲癇耐藥現象的細胞分子生學機制，以研發能夠克服或逃逸耐藥機制的新型抗癲癇藥物。近幾年來，有關耐藥性癲癇耐藥機制的研究開始得到重視，本文僅就這方面的研究作一綜述。
1、耐藥癲癇模型的建立 根據研究物件而言，對癲癇耐藥現象及其機制的研究包括以下幾個方面：（1）耐藥性癲癇患者：從臨床角度而言，耐藥性癲癇並無一個明確統一的概念，一般對耐藥性癲癇這樣進行限定：在血藥濃度監測指導下，經正規抗癲癇藥物治療效果不佳。但可為正歸治療、試驗多少藥物及多長時間並不明確。但多數有經驗的癲癇科醫師清楚如果患者歷經數年的反覆藥物試驗性治療，如對常用一線抗癲癇藥物如苯妥英鈉、卡馬西平及丙戊酸鈉不敏感，基本上其它藥物治療效果也不佳。所以有學者認為對癲癇的耐藥性的確立不宜無限制的進行藥物試驗性治療，如採用足量苯妥英鈉、卡馬西平及丙戊酸鈉治療效果不良，即可確定為耐藥性癲癇。在耐藥性癲癇中有半數以上適合外科手術治療，為可外科治療的癲癇綜合徵（surgically remediable epileptic syndrome），如與腦局灶性病變相關的癲癇、與海馬硬化相關的顳葉內側癲癇等，這些患者可採用切除性手術（resective sugery）。手術標本可用於進行有關癲癇耐藥的細胞及分子機制方面的研究。（2）耐藥癲癇動物模型：建立電刺激杏仁核點燃大鼠癲癇模型或戊四氮點燃大鼠癲癇模型，後給予抗癲癇藥物如苯妥英鈉及苯巴比妥等進行篩選建立耐藥性癲癇動物模型，以此研究耐藥性癲癇耐藥機制。(3)、體外神經元培養，觀察培養基中加用抗癲癇藥物後神經細胞在分子水平上的變化，可以用以研究諸如離子通道對抗癲癇藥物的適應性改變等。
2、耐藥性癲癇耐藥的可能機制：目前有關耐藥性癲癇耐藥的分子機制尚不清楚，可能為：（1）AEDs的作用靶點如鈉通道或GABA受體消失或改變，神經細胞對AEDs不敏感；（2）由於血腦屏障上藥物轉體等的變化，藥物進入腦實質細胞外液量減少，這樣可能血藥濃度在治療範圍，但腦細胞外液中濃度不夠而達不到治療作用；（3）神經細胞膜上藥物轉運體的改變，致使細胞內液中藥物量不足，藥物不能有效通過細胞內機制發揮抗癲癇作用。
3、耐藥性癲癇與多藥耐藥基因及其表達產物P-糖蛋白：目前已有研究顯示多藥耐藥基因（MDR1）表達上調，其表達產物（p-gp）增多與頑固性癲癇耐藥現象有關。
MDR1基因，又稱為ABCB1基因，是一大基因（209kb），其編碼產物為p-糖蛋白170（p-gp170）。P-gp170為一跨膜ATP依賴性分子泵，在腸、胎盤、血腦屏障、腎及肝等組織中表達活躍，其主要生理功能與細胞分泌和出胞作用有關。已知p-gp170中介很多底物的出胞過程，這些底物包括50多種常用藥物，如免疫抑制劑、羊地黃糖苷類強心劑、蛋白酶抑劑、β-受體阻滯劑等。大多數AEDs為親脂劑，從理論上講，應該是p-gp170的底物。有研究顯示p -gp170至少卡馬西平、苯妥英、丙戊酸等轉運有關。另外癲癇的耐藥性往往不具有藥物選擇性，一般同時對多種藥物耐藥，也提示耐藥機制與藥物轉運有關。有關頑固性癲癇耐藥現象與MDR1表達上調之間關係的研究主要包括以下幾個方面。
（1）、癲癇動物模型研究顯示癲癇發作可引起腦MDR1表達上調 實驗動物主要為齧齒類動物，包括Wistar大鼠、SD大鼠等。癲癇模型有聲刺激癲癇模型、電刺激癲癇模型、使君子藥物誘導模型及點燃模型等。主要採用Northern印跡雜交法、Western印跡雜交法、PCR法及免疫細胞化學法等測定血管內皮細胞、星形膠質細胞和神經元中MDR1基因表達情況。在齧齒類動物，MDR1基因有兩個同型體：MDR1a和MDR1b。Kwan 等對基因性癲癇易感大鼠（genetically epilepsy-prone rat, GEPR）進行研究，單次聲源性發作（a single audiogenic seizure）後4h,24h和7天處死大鼠，採用RT-PCR測定大腦皮層、中腦、橋腦/延髓、海馬中MDR1 a和MDR1b的表達，發現與對照組相比，在24時皮層和中腦MDR1a 表達增多，在7天時皮層MDR1a表達仍高，但在橋腦/延髓和海馬中MDR1a無明顯變化。MDR1b只在海馬中有表達，且不受癲癇活動的影響。 Lazarowski等利用3-巰基丙酸（3-mercaptopropionic acid, MP）誘導Wistar大鼠癲癇模型進行研究，腹腔注射MP 45mg/kg 4天或7天后處死大鼠，用免疫組化法測定腦p-gp-170含量，發現海馬、紋狀體和大腦皮層中些毛細血管內皮細胞、膠質細胞和神經元中有p-gp-170免疫染色，說明MP誘導的癲癇發作可引起MDR1基因的區域和細胞性選擇性表達。Van Vliet等利用電刺激誘導大鼠顳葉癲癇模型研究電刺激左側顳葉誘導大鼠癲癇持續狀態後MDR1a和MDR1b在右顳葉的表達情況，採用實時PCR測定發現MDR1b在顳葉中含量增多，在齒狀回中這種增高具有可逆性而在海馬旁回皮層中這種增多呈持續性，MDR1b上調與自發性癲癇發作有關，如大鼠在電刺激後沒有自發性癲癇出現，則無MDR1b上調，MDR1a只在齒狀回中有短暫上調。P-gp免疫染色在內皮細胞和膠質細胞中增強。
（2）對頑固性癲癇患者手術切除病理致癇灶的研究 有相當部分頑固性癲癇，尤其與腦部一些病變相關的局灶性癲癇綜合徵可以採用手術切除致癇灶的方法來治療，這為從臨床角度研究MDR1基因表達狀態與耐藥現象間的相關性提供了可能性。結節性硬化是一常 染色體顯性遺傳綜合徵，可累及多個系統，但主要影響腦、面板和腎。在腦部可有多個灰質異位結節。其最突出的臨床表現是頑固性癲癇發作，致癇灶一般在結節中。Lazarowski等先後報告3例結節性硬化合並頑固性癲癇採用手術取出腦部結節治療癲癇發作，對所取標本採用免疫組化法觀察結節中MDR1基因或多藥耐藥相關蛋白（MRP-1）表達性況，發現在異常的球形膨脹細胞、發育不良的神經元、星形細胞、微膠質細胞及一些內皮細胞中MDR1和MRP-1免疫染色強陽性。局灶性皮質發育不良（FCD）和神經元性膠質瘤（GG）是引起可手術治療的頑固性癲癇發作的兩個主要病理型別。Aronica 等對15例FCD和15例GG患者手術切除標本進行研究，所有患者均有頑固性癲癇，以非腦瘤無癲癇的尸解腦標本作對照。發現在對照組，p-g p不能測到，MRP-1僅在血管中發現有表達；在11/15例FCD的發育不良性神經元中和14/15例GG的神經元成分中可見MRP-1和p-gp表達，病灶內星形細胞及血管內皮細胞也可見ＭＲＰ－１和p-gp表達增多，而相對於正常腦組織而言，病灶周圍腦組織中神經元及血管內皮細胞中上述兩成分表達無明顯增加。
（3）、MDR1基因多型性與頑固性癲癇耐藥現象相關性的研究 臨床工作中常會發現患同一型別癲癇，有的患者對AEDs敏感，有的患者則耐藥。基於以上研究，這可能與基因多型性有關。Siddiqui 等對315例癲癇患者進行研究，其中115例對藥物治療敏感，200例為耐藥性頑固性癲癇，另有200例正常對照組。利用外周血標本觀察ABCB1C3435T多型性，發現在耐藥性癲癇患者，在ABCB1 3435，有CC基因型的機會較有TT基因型的機會多。
(4) 、頑固性癲癇致癇灶MDR1表達上調與耐藥間的關係
目前已提出假說認為在頑固性癲癇時，ＭＤＲ１表達上調，致血管內皮細胞、星形細胞和神經元中p-gp增多。血管內皮細胞p-gp增多，使抗癲癇藥物進入腦組織細胞外液量減少，星形細胞p-gp增多，促使腦組織細胞外液中抗癲癇藥物轉移至血液中，其結果是儘管血藥濃度在治療範圍內，但腦組織細胞外液中藥物濃度偏低。神經元中p-gp表達增多，使細胞內抗癲癇藥濃度低。這樣AEDs就不能有效作用於致癇灶內致癇性神經元，而使癲癇成為頑固性癲癇。所以開發p-gp抑制劑或從基因水平開發影響MDR1表達的藥物可能會成為研製新型抗癲癇藥物的一個重要方向、
4、耐藥性癲癇與人谷胱甘肽硫轉移移酶（glutathione-S-transferase， GST）：
GST為腫瘤耐藥基因家族主要成員之一，至少有四型：α，μ，π和微粒體GST。這些亞型在對底物特異性、對抑制劑反應、組織/細胞分佈、亞單位組成及抗原性組成方面均有差異。GST π分佈於甲狀腺、泌尿道、呼吸道、胃腸道、子宮及肝膽管上皮細胞內。在胃、腎、子宮、卵巢等腺癌組織及頭頸部鱗癌細胞、黑色素瘤、間皮瘤、肺類癌和淋巴瘤中均存在，是子宮頸腫瘤的可靠標誌。目前有關GST與耐藥性癲癇耐藥現象關係的研究主要是針對GST π。有學者採用基因晶片技術對耐苯妥英鈉點燃鼠進行研究，發現在耐藥性癲癇鼠中GST π表達增強，用神經元培養的方法發現抗癲癇藥物妥泰能誘導GST π表達，對耐藥性癲癇患者血中GST π進行測定也發現其表達較非耐藥癲癇患者明顯增強，提示其可能參與了難治性癲癇耐藥機制的形成。由於GST π的表達是可調控的，改善其表達可能引起難治性癲癇患者耐藥能力的下降，從而改善難治性癲癇的治療，這些研究結果還需要在難治性癲癇患者腦組織中得到證實。國內有學者集5家癲癇外科中心的手術切除標本共同54例，其中有40例腦葉標本及14例海馬，採用免疫組化方法測定認為為耐藥性癲癇臻癇腦組織中GST π含量，發現病例組神經元細胞膜和胞漿均有不同程度的著染，較對照組神經元GST π表達明顯增強，病例組各部位間比較GST π表達無顯著性差異。有研究發現耐藥性癲癇患者腦組織中GST π表達與癲癇病程呈正相關關係，提示耐藥性癲癇患者腦組織中GST π表達增強可能參與了耐藥性癲癇的形成。生理學研究發現外來有毒物質進入體內後，除經1相代謝酶如細胞色素P-450酶代謝系統進行轉化解毒外，另一重要的代謝除毒機制就是經II相代謝酶進行代謝，GST π是II相代謝酶的主要成分之一，也是種重要的催化劑，可通過催化親電物質與還原型谷胱苷肽結合或將與親脂細胞結合的毒藥物，轉化為親水物質排出體外，在保護機體的同時，降低藥物療效，從而組成了一條重要的生理防線。抗癲癇藥物均非體內固有，對人體來說，這些對疾病有重要作用的化學物質都是有害物質，進入體內後必然觸發人體的防禦系統，使細胞內還原型谷胱苷肽在增多的GST π的催化下與抗癲癇藥物結合，通過一系列緊密相扣的步驟將其排出體外，保護細胞免受藥物攻擊，在保護機體的同時，降低其抗癲癇作用，從而誘發癲癇患者耐藥機制的形成。GST π表達增強無明顯腦區差別，且發現血中GST π表達也增強，提示GST π表達增強可能是癲癇或抗癲癇藥物誘導的全身反應，且可能與機體對藥物或毒物易感基因表達有關。
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