創傷性腦損傷（traumatic brain injury, TBI）非常常見。估計在美國每29s即出現1例TBI患者，每年有150萬TBI患者，其中230，000人住院和存活，80，000人出院時有不同程度的TBI相關性殘疾，50，000死亡, TBI為40歲以下致死和致殘的主要原因, 有530萬美國人有TBI相關性殘疾。因此TBI一直是神經外科領域研究的重要課題。TBI原因有多種，病理型別多變，臨床結局多樣。其中創傷性癲癇（posttraumatic epilepsy, PTE）是TBI的常見後遺症。儘管長期以來在TBI研究領域有關TBI動物模型研究相當多，研究範圍涉及發病機制、病理、病理生理及康復等多方面，但較少涉及癲癇問題。同樣在癲癇研究領域，缺乏利用TBI動物模型進行有關PTE的研究。僅近年來兩個領域的研究者開始跨越各自領域，進行有關TBI致癇性(epileptogenesis)的研究。筆者就此進行綜述。
1、PTE的定義
在人，PTE指TBI 1周後出現的反覆自發性癲癇發作。PTE有時亦稱為遲發性癲癇發作（late seizures）, 以區別於TBI 1周內出現的早發性癲癇發作（early seizures），或TBI後24h內出現的即時性癲癇發作（immediate seizures）。但在動物模型中尚缺乏此類定義。
2、PTE的形成過程
PTE屬症狀性癲癇，其形成過程分三個階段：先是TBI引起急性腦損害，後經歷一個潛伏期，此期腦在組織學、細胞學及分子水平上逐漸變化，為致癇過程，然後出現反覆癲癇發作。致癇期為PTE的孕育期，由於TBI的觸發而引起一系列分子、細胞水平上的變化，包括細胞死亡、膠質增生、神經再生、軸突及樹突可塑性變化、細胞外基質重組(reorganization)及血管增生等,但目前尚未發現致癇過程的特異性標誌性變化,致癇過程長短也不一。目前有關癲癇治療的研究集中在對發作的預防或抑制方面。尚缺少有關如何阻止各種原因引起的致癇過程的研究。在人類，缺少直接對致癇過程進行基礎研究的有效途徑。
3、TBI動物模型與癲癇概況
癲癇指由於腦部異常放電引起的電生理臨床綜合徵,其臨床發作具有自發性和反覆性等特點。所以PTE模型必須是TBI後反覆自發性癲癇發作。基於此點，製作PTE模型要求在體，而非腦片或細胞培養。當然離體研究的價值也不能低估，如離體研究可以提供與PTE相關的某些在體情況下不可獲得的資訊。用於觸發過度興奮性的實驗動物模型各有不同的效能和臨床實用性。既往動物模型的製作多是在皮層上給金屬如鋁、鈷或鐵，形成一個興奮性逐漸增高的病灶。近年來人們開始採用臨床相關性更強的TBI動物模型觸發PTE。這些TBI動物模型更好地模擬人TBI的病理特點如皮層挫傷、血腦屏障破壞、皮層下損害及軸突損傷等。
在有關創傷的文獻中，TBI動物模型主要有六類：局灶性、瀰漫性、局灶與瀰漫混合性、TBI聯合性損傷、昏迷模型和重複性震盪模型。但在TBI動物模型研究中，只在側方液震腦損傷模型（lateral fluid-percussion model of brain injury, FPI）中進行有關遲發性反覆性自發癲癇發作的系統性研究〔5,6〕。
4、 氯化鐵癲癇模型
TBI中存在血腦屏障破壞和出血，在神經纖維網(neuropil)中有含鐵血黃素及鐵沉積。頑固性PTE患者手術切除的皮層標本和皮層致癇灶特徵性病理變化為含鐵血黃素沉積。因此認為鐵是引起PTE的重要介質。於是人們採用皮層注射氯化亞鐵的方法制作PTE動物模型。方法為將5μl的100mmol/L 氯化亞鐵或氯化鐵水常人溶液注射至成年SD大鼠感覺運動皮層（硬膜下1、2 mm），注射速度為1μl/min。於注射後15～45min出現棘波，24h時多數鼠同側出現弧立性棘慢波或尖慢波或局灶性棘慢波持續性爆發。2～5d間，96％大鼠出現複雜部分性發作，同時伴有同側局灶性癇性電活動，這種癇性電活動向對側傳導。每次發作持續數十秒，94％可持續至12周以後，37％可達1年。6周後組織學變化為神經元缺失、出現啟用的星形膠質細胞、含鐵的吞噬細胞。鐵沉積灶由成纖維細胞包繞。第5層記憶體活的的錐體神經元鐵染色陽性。樹突棘和分支減少。6個月後雙側海馬及小腦半球內出現皺縮的嗜酸性神經元。
抗癲癇藥物包括苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉、氯硝安定及乙琥胺等對氯化鐵癲癇動物模型有抑制自發性癲癇發作作用。
一般認為皮層注射氯化亞鐵對皮層的損害類似於顱內出血時從血紅蛋白中釋放的鐵的作用。鐵介導氧自由基反應，引起神經元膜脂質氧化，進而導致功能改變和局灶性癲癇發作。故採用氧自由基清除劑來阻止癲癇的產生。多數研究系注射鐵之前給藥，在急性期對癲癇性活動有抑制作用，但無長期效果。
應用鐵劑製作的癲癇模型具有自發性反覆癲癇發作的特點,但與人PTE相比仍有差別：（1）幾乎所有的動物應用鐵劑後均出現癲癇發作，而在人，TBI時至多53％的出現癲癇發作；（2）在動物模型中，出現癲癇的潛伏期近2d，這麼短的時間內不可能有明顯的神經元環路重組，而在人類，潛伏期相對長得多，為數月至數年；（3）在大鼠，發作為侷限性，而在人類，相當多的發作為繼發性全部性發作(secondarily generalized seizures)；（4）在動物，癲癇發作多自動消退；（5）動物模型時，病理變化主要限於皮層，而人重型TBI後，丘腦及海馬等皮層下神經元變性、軸突損傷及存活神經元軸突芽生均與致癇性有關；（6）在人PTE， 除鐵可能是致癇物質外，還可能有其它機制。因此應用氯化鐵癲癇動物模型難於模擬人PTE。
5、皮層底切癲癇模型
皮層底切（cortical undercut）模型用於模擬穿通性皮層損傷所致的PTE。一般採用30d齡以內的大鼠，全身性麻醉，置於立體定向架中 ，底切部位為感覺運動皮層。根據皮層底切部位開顱，保留硬膜及血供完整，用28-30號針頭，於末端2 mm處折成90°角，然後連於微操縱器。於前囟後2 mm、矢狀縫旁2 mm處穿刺通過軟膜，於皮層第6層下轉針頭180°，上抬，後退，製成通過皮層的旁矢狀切口，橫斷下方的的皮質。為製成皮層島，另一皮層切口於前囟後0、5 mm進行，不轉針頭。
1～2周後處死大鼠，所有動物中至少有1個腦切片產生誘發性癲癇樣電位，近1/3動物出現自發性癲癇樣電活動。目前尚沒有結論性報告是否有自發性或誘發性癲癇發作，缺乏長程視訊腦電圖監測性研究。
組織學研究發現皮層第5層錐體細胞變性，其他錐體細胞軸突增長，存活細胞的軸突芽生，引起軸突總長度增加56％，軸突側支數目增加64％，軸突腫脹數目加倍，芽生軸突的目標包括皮層5層內其他錐體細胞及抑制性中間神經元。錐體細胞樹突的分支無明顯變化。免疫組織化學研究顯示,穀氨酸脫羧酶表達細胞增多，Parvalbum, calbindin免疫陽性神經元增多，這些為γ-氨基丁酸(GABA)能抑制性神經元。終止於第5層錐體細胞上的抑制性末稍在大小及數量上增加2倍。認為該模型過度興奮性的解剖基礎包括第皮層5、6層神經元傳出及傳入性軸突的離斷、皮層內神經環路的破壞及神經元變性。
有學者應用此模型研究針對PTE的抗癲癇藥物的治療窗和機制。Tetrodoxin為鈉通道阻滯劑，應用後可阻止過度興奮的產生，但於11d後應用則無此作用。
針對此模型，與人類皮層刺傷進行有關神經元環路重組等特徵的比較性研究難以進行，原因在於缺乏人類相關資料。在人TBI，可以有海馬傘-穹窿及白質通路的撕傷，但白質切割傷少見。有關伴隨吞噬細胞及小膠質細胞啟用的炎性過程及如華氏變性等的長期神經元變性過程對長期結果的影響有待進一步研究。在此模型中，腦切片過度興奮的快速發生是否與大多數動物自發性癲癇發作相關有待研究。
6、 FPI後創傷後癲癇
在癲癇實驗研究中，多采用誘發癲癇持續狀態（status epilepticus, SE）的方法觸發致癇過程。FPI是研究人類閉合性腦損傷的最常用動物模型。研究發現FPI後腦部病理改變與SE所觸發的組織學變化相似。但只是最近始有報告FPI後出現PTE。
6、1成年大鼠
FPI對成年大鼠具有致癇性，引起自發性癲癇發作〔。FPI動物模型的製作方法為：開顱中心位於前囪後4、4 mm, 前囪外側3、6 mm, 衝擊壓力為2、9～3、3 個大氣壓，引起重型腦損傷。採用視訊腦電圖（video-EEG）進行監測長達11個月。研究結束時發現50％的大鼠出現癲癇發作，從損傷至出現癲癇發作的潛伏期為6周至11個月。根據初步研究結果估計FPI後將要出現癲癇發作的動物中50％於損傷後7～8個月出現自發性癲癇發作。按Racine量表評分中位行為發作評分為4， 78％為繼發性全部性發作。顱內記錄示於損傷側腹側海馬最先記錄到電性發作，然後快速傳到對側皮層。中位發作頻率為0、15次/d（ 0、04～0、4次/d），近每2周1次癲癇發作。中位發作持續時間為85s（29s～196s），50％的癲癇發作出現在上午七點至下午十九點間。
FPI後11個月處死動物對硫堇染色的腦冠狀切片進行組織學分析，發現雙側海馬均有相當的神經缺失，以同側更重，門區（hilar area）、CA3及CA1有神經元損傷。免疫組織化學研究顯示,門區抑制性神經元有變性，另外近60％支配抑制性神經元的興奮性苔蘚神經元丟失，這可能與FPI後齒狀回興奮性增高有關。但Reeves等發現，FPI後2d及15d後粒層和內分子層GABA免疫活性增高，這與齒狀回抑制性增高有關。
免疫組織化學研究顯示中度FPI數週至1年內，大鼠腦損傷部位啟用的星形細膠質細胞增多。Grady 等研究發現，FPI後14d，大鼠海馬不同亞區及齒狀回門區小膠質細胞仍繼續增多。所以，如同其他致癇性腦損害一樣，FPI可以引起大鼠皮層、齒狀回及室周細胞增生。
FPI後出現PTE的大鼠有明顯雙側苔蘚纖維芽生，以損傷側重，苔蘚纖維芽生機制可能涉及TrkB-ERK 1/2 CCREB/Elk-1訊號通路，此通路於FPI後24h內啟用 。Golarai 等在重物落體腦損傷模型於腦損傷後2～15周分析發現雙側苔蘚纖維芽生。除軸突變化外， 近來研究顯示在生後19～20d的大鼠FPI後第1個月內樹突也有再塑型（remodeling）。
腦損傷後可能與致癇性有關的其他病理變化還有突軸損傷、血管變化。在小鼠、大鼠及人， 腦損傷後數週至數月，在主要傳導通路上有持續性軸突損傷。腦損傷後所餘下血管內皮細胞功能紊亂，挫傷區、挫傷周圍區及包括對側等遠離挫傷灶的部位均有微血管結構損害，可長達1周。於傷後1～3 d繼發性微血栓形成達高峰。
目前沒有資料殊別研究抗癲癇藥物或其他治療對FPI致癇性效應的研究。有急性研究表明脫吡酯（Topiramate）, Remacemide, Talampanel等可減少側方液震（lateral fluid percussion）引起的腦損傷，但是否可防止或減輕致癇性有待進一步研究。
6、2幼鼠（Juvenile Rat）
對出生後30～32 d雄性SD幼大鼠進行研究，給側方液震創傷，但位置更靠前，骨窗為3 mm, 中心在前囟後2 mm, 中線外3 mm處。83％的大鼠於1個月內出現自發性全部性7～9Hz 棘漫波，額頂部開始。4個月內92％的大鼠出現部分性癲癇樣發作，發作持續時間不到10 s。隨訪期延至7個月時，發自海馬的癲癇樣發作頻率增多，提示發作起源從額頂皮層移至海馬。
尼氏染色和膠質纖維酸性蛋白染色研究顯示，早期病理變化限於同側皮層損傷周圍，海馬未受累，但在慢性期，出現皮層和海馬萎縮，可能系長期癲癇發作及抗癲癇藥物所致。
與成年大鼠相比，FPI後，幼鼠過度興奮出現率高，癲癇樣發作時間短，從損傷至出現自發性發作的潛伏期短。這可能與包括年齡、損傷裝置、損傷程度、麻醉及部位等多種因素有關。
7、結語
PTE是TBI的常見併發症及後遺症，對其發生機制尚不清楚，需藉助動物模型在細胞和分子水平上進行研究。創傷性癲癇動物模型有多種，如氯化鐵癲癇模型及皮層底切癲癇模型等，但這些創傷性癲癇模型只是從某些方面模擬人類創傷性癲癇，對研究致癇過程均有很大的侷限性。近年來觀察到FPI可引起動物慢性癲癇，與人類PTE具有更好類比性，可藉以在細胞、分子水平上研究人類TBI後PTE發生、發展過程。
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