近年來，產科和新生兒重症監護技術的不斷提高使早產兒存活率明顯增加， 早產兒腦損傷的發病率亦呈逐年增加趨勢。存活者約35％遺留慢性神經障礙，如腦癱、癲癇、學習困難和認知覺的異常等。
缺氧缺血和感染是導致早產兒腦損傷的主要原因。根據神經病理學可分為：
①腦白質損傷( white matter injury, WMI ) ，包括腦室周圍白質軟化( periventricular leukomalacia，PVL )和彌散性腦白質損傷;
②非腦實質區出血，包括腦室周圍-腦室內出血、蛛網膜下腔出血及脈絡叢出血等;
③其他部位損傷，如腦實質、小腦、腦幹等。
腦室內出血(intraventricular hemorrhage, IVH)是10年前早產兒最主要的腦損傷形式，而WMI則是目前最常見的腦損傷型別，多發生於胎齡23～32周的早產兒，是造成嚴重神經系統後遺症的主要原因。其中PVL在WMI中更普遍，以腦室周圍白質囊腫和凝固性壞死為特徵，表現為少突膠質細胞前體細胞受損，髓鞘瀰漫性損傷和形成障礙，反應性膠質化和小膠質細胞活化。但近年來神經影像研究顯示彌散性白質損傷超過了PVL的發生，佔主要優勢。
在早產兒腦損傷的研究過程中，動物模型的製作是進行基礎研究的前提，藉助動物模型，可以更深入細緻地研究早產兒腦損傷的病因、病理、發病機制以及治療和預後。早產兒腦損傷的動物模型眾多，本文就其研究現狀綜述如下。
1、研究早產兒腦損傷的常用動物
選擇一種最符合人類發育過程的早產兒腦損傷動物模型非常困難，因為不同物種腦結構和發育階段存在差異，腦的不同區域發育速率也不相同。因此，迄今尚無一種最理想的能模擬人該疾病的動物模型。無論何種損傷形式，選擇動物的關鍵是動物種類及其中樞神經系統的成熟年齡。
一般而言，製作模型要使其損傷的分佈情況和形態學特徵近似於人WMI，在多腦回動物如兔、狗、豬、貓和綿羊要比齧齒類動物容易得多。但近年來，生後1～7d大鼠的缺氧缺血性腦損傷(hypoxic-ischemic brain damage, HIBD)模型卻得到較多研究發展，因為採用小動物所建立的模型在觀察長期的神經病理情況及行為學方面更具優勢。
以鼠為代表的嗜齒類動物因為繁殖快，價格低廉被大量應用於實驗研究。生後1d(postnatal day 1, P1)、生後2d(postnatal day 2, P2)、生後3d(postnatal day 3, P3)、生後5d(postnatal day 5, P5 )的新生大鼠約分別相當於孕齡18～20周、20～24周、24～28周、28～32周出生的可存活早產兒。生後7d(postnatal day 7, P7)新生大鼠一直是足月兒的動物模型，但近來研究顯示其相當於接近足月(約32～36周)，完全足月要在生後10d左右。
採用新生大動物建立的模型所提供的生理引數更接近於人類宮內或出生前的情況。非人類的靈長類動物模型比低階動物的研究價值更大，如恆河猴、獼猴、狒狒等。早產狒狒是與人類新生兒成熟度和腦損傷形式相似性較高的一種模型，能幫助提供人早產相關因素的證據。胎猴曾被用來建立HIBD動物模型，但因為其價格昂貴，數量有限，所以應用於基礎實驗研究受到限制。
2、缺氧缺血致早產兒腦損傷動物模型
1960年Levine首次利用結紮頸總動脈和缺氧製成HIBD動物模型，1981年Rice將此技術引用於新生大鼠並獲成功。即結紮P7新生大鼠單側頸總動脈後置於缺氧艙中限時缺氧製得HIBD模型。該模型不僅能觀察到大腦皮質、海馬、紋狀體以及丘腦的組織損傷，還能觀察到皮質下和腦室周圍的白質損傷，因而很快在全球各實驗室得到廣泛應用，成為經典的新生兒HIBD模型。隨後，學者們將HIBD的研究集中到腦白質損傷方面，建立了多種早產兒HIBD的動物模型。
常用的如鼠雙側頸總動脈閉塞或單側頸總動脈結紮結合6％～8％氧缺氧1.5～3.5h的HIBD模型，能造成明顯的白質損害。Sheldon等結紮P1新生大鼠單側頸總動脈，再予6％的氧缺氧3.5h後，發現同側大腦半球出現了相應的組織損傷。損傷後第1d可見星型膠質細胞和小膠質細胞反應性改變，第2d皮層及尾狀核神經元丟失、水腫，第3d水腫減輕，第10d損傷區域可見廣泛的反應性改變，受損側白質顯著丟失。該模型模擬了極未成熟腦的HIBD，可重複，有助於闡明神經元缺失和PVL的機制。
Alfreda予 P3 新生大鼠吸入5％氧氣60min，24h後發現30只動物模型中14只死亡，存活者9只出現腦損傷，損傷程度與存活的腦損傷早產兒一致。研究者還發現未成熟大腦對損傷刺激比成熟大腦更為耐受，如將 P3大鼠暴露於與P7同樣的缺氧環境中，腦損傷程度輕於後者。Uehara等通過結紮P5新生大鼠雙側頸總動脈建立PVL模型，7日齡時90.9％的腦白質發生改變，包括內囊及其周圍的凝固性壞死和囊性損害，內囊及皮質下白質軸突斷裂;9.1％發生腦梗塞;22.7％腦皮質可見缺血性神經元;大鼠腦血流灌注壓下降約25％時白質比大腦皮質更易受損。
因此，此模型有助於研究低血流灌注引起的腦白質損傷。Goñi-de-Cerio等將未成熟胎羊單側頸總動脈結紮1h， 3h後處死胎羊發現，神經元壞死主要見於中腦、腦橋、深部小腦核以及基底核，凋亡細胞則廣泛見於白質和灰質，不固定於某一腦區。部分胎羊表現為廣泛的細胞膜不對稱性改變，以及線粒體完整性受損。此模型證實缺氧缺血後早期的細胞死亡形式如凋亡和壞死具有腦區特異性和顯著的動力學特徵，說明治療策略中拯救細胞尤其是凋亡細胞非常重要。
上述模型的缺點在於不能模擬由於產前因素如胎盤功能不全、臍帶因素或母體原因造成的胎兒宮內缺氧，其病生機制更為複雜多樣。常用鉗夾孕鼠雙側子宮動脈的方法建立宮內HIBD模型。短時間(如10～30min)夾閉孕鼠子宮動脈後恢復血供，孕鼠近足月時剖宮取胎髮現，胎鼠體重和腦重均明顯低於對照組，腦組織病理改變為神經元變性、水腫和壞死，膠質結節形成，腦組織液化壞死形成空洞。Mallard等在豬懷孕30d( 足月為68d) 時結紮其一側子宮動脈，建立了豬的 HIBD模型。該方法導致胎豬腦室增大，皮質、紋狀體和海馬體積縮小，腦組織神經元數目減少，樹突和軸突生長受抑制。
Haan等夾閉懷孕母羊臍帶10min可造成接近足月的胎羊短暫窒息，組織學上可見海馬區神經元壞死，腦電圖顯示其神經元活動受抑。Derrick等應用子宮胎盤功能不全的兔子製作了高張力性腦癱動物模型。孕齡約67～70％足月的孕兔給予全腦缺氧，存活者自然分娩，P1存活兔予相應的神經行為測試，測試錄影結果顯示，缺氧組在多項反應活動、吸吮和吞嚥協調性的自主運動中有明顯缺陷，還伴隨四肢肌張力和主動屈伸運動增加。組織病理學檢測顯示皮層下運動通路包括基地神經節和丘腦出現特殊的急性腦損傷特徵。
尾狀核和丘腦的持久損傷與高張力運動障礙明顯相關。說明產前缺血缺氧導致了運動亢進和運動控制的異常。該結果為研究產前缺氧缺血造成圍生期腦損傷的機制和後遺症提供了獨特的行為學模型。Inder等為研究早產和新生兒重症監護對未成熟腦的影響，選擇16只胎齡125d(足月為184d)狒狒，給予兩週重症監護後，神經病理學波譜檢測表現為白質損傷、顱內出血和腦室擴大，與人早產兒腦損傷結果高度相似。
3、感染致早產兒腦損傷動物模型
3.1普遍認為圍生期感染和母胎炎症與早產和腦損傷密切相關。炎症是腦損傷的重要發病機制，與其他顯著的腦損傷和發育不良產生的後果一致，相關的流行病學資料和多種動物模型均證實了這一觀點，但二者間的因果關係仍不清楚。
為探討感染對未成熟腦的影響機制，諸多新生動物模型用於WMI的研究。例如產前或產後微生物如細菌(結腸菌或陰道加德菌)、病毒(綿羊瘟病毒)或細菌產物(脂多糖)給藥製作WMI模型。脂多糖是最常用的製作未成熟鼠、貓、狗和綿羊WMI模型的感染物質，其誘導腦損傷的機制尚不完全清楚，可能涉及免疫反應，進而啟動全身炎症反應，導致系統低血糖、血液凝固、腦血流灌注不足、中樞神經系統炎症細胞啟用。
給孕齡達65％足月的綿羊注射脂多糖和予臍帶閉塞產生的WMI分佈相似。儘管形態學改變不同，但與腦血流灌注不足激起的廣泛小膠質細胞反應相比，脂多糖會導致更多的炎症細胞滲透入腦和區域性小膠質細胞/巨噬細胞。而且，小劑量的脂多糖注射本身對P7大鼠沒有副作用，但卻能增加缺氧缺血後的腦損傷程度，提示細菌產物對未熟腦具有易感性。
如給孕齡18～19d的孕SD大鼠腹腔內注射脂多糖0.5mg/kg ，胎鼠出生後7d，發育腦髓鞘化異常，白質細胞死亡明顯。而且，小劑量脂多糖給藥所導致的腦損傷將會影響到成年時期。其他的細菌產物如脂膜酸也被用於對未成熟腦耐受性的研究，提示先天的免疫系統對各種配體具有不同的反應，對此還需進一步探討。
4、其他早產兒腦損傷模型
高氧、高溫和注射興奮性氨基酸受體激動劑等藥物均被用於製作早產兒腦損傷模型。例如將動物從出生即暴露於80％的氧氣中，直至生後5d，每天調整兩次，以製作高氧性腦損傷模型，可發現與前述腦損傷模型相似的變化。而Nuñez等用外源性的蠅蕈醇，即選擇性的γ-氨基丁酸受體激動劑注射給P1新生大鼠製作早產兒腦損傷模型。在生後7d和21d，可見海馬神經元減少。與海馬相關的行為學功能降低，如水迷宮學習能力，直至青少年時期。
Chen等對P5、P7大鼠從雙側室外側角和前肢感覺運動皮質間的白質注射興奮性毒性鵝膏蕈氨酸，到生後14d，P5組皮層灰質完整，但出現局灶性的髓鞘化降低，區域囊性變。在P7組髓鞘化障礙較輕，但出現廣泛的神經微絲免疫反應性缺失。生後28d測試其皮質脊髓功能發現，所有大鼠均隨年齡得到改善，組織學檢測前腦橫斷面積無差別，但室周面積明顯擴大，尤其是P7組。
P5組胼胝體的抗髓鞘免疫反應密度明顯低於前聯合。此模型尤其是P5組成功模擬了腦室周圍白質損傷模型，也提示P7是嗜齒類發育相當於人皮質脊髓成熟的時期，對腦室周圍白質損傷易感，而P5則是少突膠質細胞前體細胞對興奮毒性更敏感的時期。
生髮層基質-腦室內出血是早產兒常見的神經學問題。對孕29d的兔子剖腹取胎，3h後予幼兔腹腔內注射丙三醇，約80％的幼兔發生IVH。與對照組相比，IVH組幼兔腦室周圍可見較多嗜中性粒細胞和小膠質細胞圍繞，室周凋亡和變性神經元明顯多於皮質。Beta澱粉樣前體蛋白和神經微絲的免疫標記提示發生了軸突損害。
神經行為學上IVH組的行走能力較對照組差且不穩定。尚未發現急性系統中毒的表現。同時，從早產兒的尸解上也發現了同樣的IVH腦室周圍凋亡和細胞浸潤的結果，而在無IVH組卻未發現。因而，該模型能作為早產兒IVH的動物模型，並能提供急性腦損傷的證據，為預防IVH和出血後的併發症奠定了基礎。
早產兒腦損傷動物模型的建立使我們能夠對早產兒腦損傷發生的病理生理機制進行深入研究，更清楚地瞭解組織損傷的發展變化過程及其結局，也有助於進行治療策略與治療方法的驗證，並開闢進一步的研發方向。目前尚無一種動物模型能模擬所有的早產兒腦損傷，每種模型均有其優缺點，應針對研究重點選擇適宜的動物模型。也相信今後會建立更多更接近臨床的動物模型，使我們對早產兒腦損傷的研究更趨完善。
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