非淋菌性尿道炎( nongonococcal urethritis, NGU)是指由淋球菌以外的其他經性接觸傳染的病原體引起的尿道炎。主要由沙眼衣原體(Ct)和解脲支原體(Uu)感染引起,由沙眼衣原體感染引起者約佔40％ ～50％ ,由解脲支原體引起者約佔20％ ～30％ ,亦可由人型支原體(Mh)、生殖支原體(Mg)引起。由於檢測手段的侷限,導致臨床的盲目治療,致使其耐藥性逐年增高,且其耐藥譜及耐藥程度可因地區差異而不同。本文將對支原體和沙眼衣原體耐藥機制的國內外研究進展作一綜述。
一、支原體耐藥的機制
支原體是一類原核細胞型微生物，是目前能在無生命培養基中繁殖的最小的微生物，能引起生殖泌尿系感染的支原體主要有兩種，即解脲支原體(Uu)和人型支原體(Mh)。在非淋菌性尿道炎中，20％～40％的病例是由解脲支原體引起，大約8％的病例是由人型支原體引起。支原體由於其缺乏細胞壁,故對於干擾細胞壁形成的β-內醯胺類抗生素,如青黴素、頭孢菌素等具有天然的耐藥性，對影響細胞蛋白合成的抗生素敏感，如四環素、喹諾酮類以及大環內酯類藥物,所以臨床上將這三類藥物作為NGU 治療的首選藥，但已分離到抗這三類藥物的耐藥株,給治療帶來一定難度。
研究表明, Uu、Mh分離株對四環素效果較差,UU 對四環素類藥物耐藥率最高,達32.1％;其次為大環類酯類、喹諾酮類藥物,為23.8％和25.3％;最小為氨基糖甙類藥物,為7.9 ％。Mh對大環內酯類耐藥率最高,達49.5 ％;其次為喹諾酮類、四環素類藥物,為22.2 ％和38.9％;最小為氨基糖甙類,耐藥率為14.0 ％。Mh的耐藥率總體上明顯高於UU ,除對個別藥物的耐藥性有明顯的差異外總的耐藥趨勢一致。
Blanchard等報道,UU 對四環素的耐藥性由tetM 基因決定,但tetM對強力黴素無耐藥性,提示UU 對不同藥物的耐藥性由不同的耐藥基因、質粒控制,多重耐藥UU 株對相同類或不同類抗生素的多重耐藥,可能與多重耐藥UU 株體內含有多種不同的耐藥性質粒有關。
tetM基因是目前已知的唯一介導Uu和Mh耐四環素的基因，獲得tetM基因的轉痤子可整合到支原體染色體DNA上, 從而使支原體產生四環素抗藥性。
DNA 螺旋酶和拓撲異構酶IV 是氟喹諾酮類藥物作用的兩個靶位,其分別由GyrA、GyrB 和ParC、ParE 兩組基因編碼。這兩組基因若發生變異,導致靶酶改變,將阻止氟喹諾酮類藥物進入作用區,造成藥物耐藥性的發生。早在1997 年,法國Bebear等首次對Mh 參考株PG21 進行體外藥物誘導,然後進行GyrA 和GyrB 基因檢測,結果發現: 經多步誘導篩選後,有4 株出現GyrA 基因83 位點鹼基C→T點突變,導致絲氨酸→亮氨酸(Ser83→Leu) 變異,同時呈現出對諾氟沙星和氧氟沙星的高度耐藥; 除了GyrA 基因常見的基因位點變異外,近來還發現GyrA 基因95 位上新的突變位點。以及,Gruson研究發現的GyrB 基因450、453 位點上氨基酸變異, 進一步推測:DNA 螺旋酶可能是加替沙星和莫西沙星作用的原始靶位。1998 年, 也是由Bebear 等率先對Mh 參考株PG21 的拓撲異構酶IV 亞單位ParC 和ParE 基因進行克隆並測序及系統研究。ParC基因80 、87 位點變異有力地說明了:ParC 基因是氧氟沙星、環丙沙星和諾美沙星作用的原始靶位。近期,Bebear的研究顯示:Mh 臨床分離耐藥株中,除常見的GyrA 基因83 、95 位點和ParC 基因80 、87 位點變異外,還發現少見的ParC基因123 和134 位點突變。Gushchin AE等發現對於部分Mh體外誘導耐藥株並未出現任何基因變異,提示在Mh氟喹諾酮的耐藥機制中尚有其它的因素參與，如細胞膜上的藥物主動排除系統。
大環內酯類抗生素的耐藥率較高,臨床上不應作為首選。Uu 對同屬大環內脂類的交沙黴素、阿奇黴素較為敏感,這可能與這兩種抗生素化學結構的分子鏈與其它同類的藥物不同,以及不同地區臨床應用相對較少有關。其耐藥機制：紅黴素是甲基化酶的誘導劑,它引起核糖體50S亞單位甲基化而導致作用靶點的改變,產生對14、15元環大環內酯類藥物的抗藥性,但對16元環類藥保持敏感。另一項研究表明,支原體對大環內酯類藥物耐藥還與23S rRNA 基因突變有關,從而導致對16元大環內酯類藥物的耐藥性。已有研究表明肺炎支原體和人型支原體對大環內酯類藥物耐藥，與23rRNA的基因突變有關，但Mg還未見相關報道。
20世紀70年代以來, Taylop-Robinson D等學者發現非淋菌性尿道炎(NGU)患者的尿道分泌物中經常可以發現一種彎曲的微生物, 1981年Tully首次用SP4培養基從這種分泌物中分離出生殖支原(Mg) ,這是從人體分離出的第13 種支原體。1988 年有學者用DNA探針在急性和慢性NGU 中測得有Mg的存在，而且這種相關與衣原體感染無關聯。氟喹諾酮類藥物對Mg治療有效,但也已有耐藥發生,其機
制可能與其抗性決定區即編碼Ⅱ型柘撲異構酶A、B亞單位的gyrA、gyrB 基因和編碼Ⅳ型柘撲異構酶parC、parE基因突變有關。Deguchi等的研究也發現, parC編碼的單個氨基酸改變後(第87位的天冬氨酸變為天冬醯胺)導致其對喹諾酮類藥物敏感性下降。Mg和其他的支原體普遍對利福平不敏感。這與編碼RNA多聚酶β亞單位的rpoB基因的變異有關，即所謂的“rif區域”，測定rpoB基因編碼的氨基酸序列，發現耐藥性與526位組氨酸變為天冬醯胺有關。
二、衣原體耐藥的機制
Ct對臨床常用抗生素尚未見明顯的耐藥, 經過恰當治療, 發生持續感染者極其少見。法國曾有耐四環素的Ct株的報道, 在四環素和多西環素的濃度超過64mg/ml時, 仍能形成包涵體, 而敏感菌株對四環素的MIC≤0125 mg/ml , MBC≤4mg/ml。美國曾從治療失敗的病例中分離出3株對多種抗生素耐藥的“異型( heterotypic)”衣原體株, 它對四環素、紅黴素、磺胺和克林黴素等均耐藥。以色列2001年曾報告44％的臨床株對多西環素或四環素敏感性不同程度下降。
男女生殖道Ct感染常無症狀，傾向於持續感染狀態，此時，典型的衣原體生活週期被阻斷，並且標準的抗生素治療策略並不總是能根除感染。Somani等報道2 例生殖道Ct感染用阿奇黴素治療無效, 藥敏試驗發現在多西環素、阿奇黴素及氧氟沙星的濃度分別大於4.0ug/ml時還不能抑制該臨床分離株的生長。Bragina等觀察了16例阿奇黴素治療後衣原體持續存在的患者，電子顯微鏡下可見衣原體形態變異，細胞內包涵體有的僅含網體，或含有異常外膜的網體，還有含EB的細胞外單層膜或多層膜的吞噬體，這類似於不利條件下生長的衣原體持續狀態，這種非典型形態改變可能反映了Ct感染的持續性及對抗生素的相對耐受性。
Dessus-Babus等報道1例高度耐藥的L2型Ct株,環丙沙星和氧氟沙星的MIC值分別高於256ug/ml、512ug/ml,表現出完全交叉耐藥。以上實驗室結果的臨床意義尚不清楚。通過將Ct重複暴露於氧氟沙星及司氟沙星等可以獲得喹諾酮類耐藥株, 說明在用喹諾酮類藥物治療Ct感染時可能會發生體內耐藥，有必要對該種情況進行監測。Dessus-Babus等分析Ct的喹諾酮類耐藥株DNA後發現，gyrA 基因上存在耐藥決定區(即QRDR, 喹諾酮耐藥決定區)。該區內的Ser83突變後引起Ct耐藥，提示gyrA是氧氟沙星及司氟沙星的主要作用靶位。其他可能的耐藥機制包括藥物滲透性下降、細胞主動吸收功能下降等。
最近, 國外已有少量報道發現沙眼衣原體的耐四環素菌株，但耐藥菌株佔總的臨床分離株不到百分之一。Lenart 等曾分離到2株耐四環素的衣原體R19與R27,二者在四環素4ug/ml時仍能存活。不過，此時包涵體的形態已經發生了改變。四環素去除後,網狀體又恢復正常， 並可以增殖傳代。Lefevre等從1例復發的非淋球菌性尿道炎患者標本中分離到1 株耐四環素的沙眼衣原體。 其四環素的MIC、MBC 均64ug/ml，對於另外34 例非耐藥株， MIC均≤0.25ug/ml。 Giladi等研究發現衣原體DNA中存在抗四環素的耐藥基因，而Kaul發現抗四環素基因來自鏈球菌和彎曲菌。此外，Tam等還發現衣原體質粒DNA含有抗氯黴素抗藥基因，它編碼合成氯黴素乙醯轉移酶可降解氯黴素。
總之，對衣原體的抗生素耐藥特性尚未被確定，但已報道了一些耐受菌株可引起治療失效，故不能忽視抗生素耐受問題。實驗室研究已經證實了沙眼衣原體對喹諾酮類、四環素類、大環內酯類等抗生素耐藥的存在，且以四環素類耐藥最為普遍，與臨床治療無效也比較一致。喹諾酮類耐藥的部分機制已經明確，但耐藥是否引起治療無效尚不清楚。大環內酯類抗生素耐藥相對少見，在美國疾病控制中心最近頒佈的性病治療指南中，針對沙眼衣原體感染一般推薦方案為阿奇黴素和多西環素，替代方案包括紅黴素、琥乙紅黴素&、氧氟沙星、曲伐沙星等。儘管許多藥物體外藥敏試驗均顯示有抑制或殺死衣原體的特性，但要用一種高度特效的藥物治療ct感染尚很難。而且，一些抗生素的使用可引起Ct持續感染狀態或致耐藥性，致使治療效果較差。因此，對Ct感染的治療還有許多問題，如治療策略的選擇、耐藥性的解決、新的抗生素的開發等，均有待進一步研究。
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