神經系統的功能有賴於神經元和靶細胞間準確突觸聯絡的形成和維持，突觸部位的蛋白質發揮著諸如控制膜興奮性、嵌入神經介質受體、維持細胞內鈣離子的穩定、保持蛋白激酶和磷酸酯酶活性等許多複雜而重要的調控作用。
多種環境因素和應激條件如遊離鈣離子水平、pH值改變、氧化還原過程、ATP和自由基濃度、區域性電位變化等都影響著腦組織中蛋白質的功能，而蛋白質合成、降解以及空間構象等的異常也減弱蛋白質的功能，在神經系統變性疾病如阿爾採默氏病(AD)、帕金森病、運動神經元病等的發生和發展中成為關鍵性要素，並且成為有價值的神經變性疾病治療學的靶點而越來越受到關注。
阿爾採默氏病首先於百年前由德國精神病學家Alois
Alzheimer所描述，是老年人口中最常見的進行性痴呆的原因。不同的文獻報道表明，約5％的65歲階段的老年人口患有阿爾採默氏病，年齡每增加5歲，發病率幾近成倍增加，甚至在85歲和高於這個年齡段的人口中，近一半人存在著阿爾採默氏病。
作為一種慢性神經退行性病變，阿爾採默氏病導致認知功能進行性地損害，如記憶力的減退、判斷能力下降、邏輯性缺乏、定向力障礙和語言能力衰退，以及行為甚至是人格的改變。儘管阿爾採默氏病的病理機制十分複雜，涉及如膽鹼能神經遞質的缺失、興奮性氨基酸介導的神經毒性作用、金屬(鋅、銅)中毒、炎性反應和脂質代謝異常等多種學說，但在阿爾採默氏病患者腦組織屍檢中所觀察到的特徵性病理改變老年斑和神經纖維纏結，使許多研究者關注於蛋白質代謝異常在阿爾採默氏病發病中的作用。
老年斑是神經系統神經元細胞外的損害，直到上世紀八十年代才從阿爾採默氏病患者腦血管以及老年斑核心蛋白質純化和部分氨基酸序列分析獲知其核心成分由β澱粉樣肽(Aβ)組成，周邊圍繞營養不良的神經突起、啟用的小膠質細胞和活性星形膠質細胞。大量證據表明腦組織中β澱粉樣蛋白(特別是Aβ42肽)的積聚始動了一系列的級聯反應，並最終導致神經元功能的缺失、神經變性和痴呆的發生。
實際上，Aβ不僅僅是初始所設想的APP代謝過程的異常或病理性結果，在正常細胞培養和健康人群的血漿及腦脊液中都可以檢測到β澱粉樣蛋白。Aβ特別是Aβ42的過度生成、被清除能力的下降、聚集並寡聚化、沉積後啟用膠質細胞以及對突觸和神經元的損傷構成了阿爾採默氏病澱粉樣蛋白學說的主要過程。
β澱粉樣肽是澱粉樣前體蛋白(APP)的蛋白水解片斷，正常情況下由被稱作α、β、γ分泌酶的蛋白酶序列性裂解而產生。APP被看作是跨膜錨定的蛋白結構，由一個訊號序列、大的膜外區域、一個單一的跨膜域和一個小的細胞溶質內的羧(末)端組成。α分泌酶作為金屬蛋白酶家族成分，參與裂解Aβ序列本身而被認為不會導致澱粉樣肽的形成，同時試驗表明毒蕈鹼樣乙醯膽鹼受體激動劑能夠刺激α分泌酶活性，減少細胞培養中Aβ生成。β分泌酶最先於1999年被發現和克隆，它為膜結合的天冬氨醯蛋白酶，裂解澱粉樣前體蛋白外功能區，促成澱粉樣前體蛋白外功能區α和β的脫落;γ分泌酶最終分解APP羧(末)端的跨膜域結構，釋放p3和Aβ到細胞外以及釋放APP胞內域結構到細胞漿。正因為如此，β和γ分泌酶在阿爾採默氏病β澱粉樣蛋白形成中發揮著重要的作用，採用β和γ分泌酶抑制劑以降低β澱粉樣蛋白的水平或減少β澱粉樣蛋白的形成，阻斷或延緩神經變性及痴呆的發生，也成為目前藥物治療靶點的選擇，開展了大量的臨床前和臨床藥物試驗研究。
早發性家族性阿爾採默氏病患者常被認為與APP常染色體以及早老素基因變異導致的β澱粉樣蛋白過度產生相關，然而在更多的散發阿爾採默氏病患者中缺少β澱粉樣蛋白過度生成的證據，反之提示β澱粉樣蛋白清除能力的下降而使Aβ在患者腦組織中積聚。已知的促進β澱粉樣蛋白降解的酶包括：neprilysin(NEP)、胰島素分解酶(IDE)、基質金屬蛋白酶(MMPs)、內皮素轉換酶(ECE)、血管緊張素轉換酶、纖維蛋白溶酶和組織蛋白酶(CatB)等。一些證據表明，這些酶的缺乏會使Aβ水平增加，而這些酶的大量分泌則會使Aβ水平明顯下降。促進β澱粉樣蛋白降解酶的活性與年齡密切相關，如隨著老齡化的程序，NEP和IDE在腦組織易感的結構像海馬、顳葉皮質選擇性降低，這些解剖結構也常常是β澱粉樣蛋白首先和特異性的沉積部位。相反，如果大量的Aβ的存在可能又會啟用MMPs、纖維蛋白溶酶和CatB等β澱粉樣蛋白降解酶，但動物實驗觀察到這種現象僅在低齡動物中出現，而不出現於老齡動物，提示與年齡相關性的可能保護性機制的存在。相對於蛋白酶抑制劑研究，增加能夠促進β澱粉樣蛋白降解酶的活性更具困難，部分酶本身還參與了許多重要的生理功能，如IDE能夠調節胰島素水平而控制血糖，NEP則調控心鈉素的水平，與血壓密切相關。β澱粉樣蛋白降解酶受到多種因素的影響，如縮膽囊素可能通過影響蛋白反轉及細胞定位使神經元NEP活性提高;而內源性的β澱粉樣蛋白降解酶抑制因子的存在也調控著β澱粉樣蛋白降解酶，如CatB活性就受到半胱氨酸蛋白酶抑制劑(CysC)的抑制，阿爾採默氏病患者易感神經元及腦脊液中CysC水平明顯增加。
同時應用減少β澱粉樣蛋白過度生成以及促進其降解加速的策略，可能是在未來阿爾採默氏病治療中更加有效的方法而值得期待。
如前所述，在正常細胞培養和健康人群的血漿及腦脊液中都可以檢測到β澱粉樣蛋白，實驗室的結果也推測β澱粉樣肽可能具有神經營養和神經毒性雙重作用，而其神經毒性部分是與β澱粉樣蛋白的聚集狀態以及Aβ結構的固化相關。老化的凝聚狀態的Aβ具有神經毒性，新生的可溶性的Aβ不具有神經毒性。Aβ空間構象由α-螺旋結構(單體)發生β-摺疊成為低聚物(oligomeric)時，Aβ發揮了神經毒性作用。防止小分子的Aβ的低聚化從而產生毒性作用是阿爾採默氏病治療選擇的又一靶點。銅、鋅離子可能介入了Aβ的聚集化，採用金屬螯合劑如氯碘羥喹等也曾開展了臨床試驗。
主動或被動免疫學方法生成β澱粉樣蛋白抗體，從而減少Aβ的形成，促進Aβ的降解在神經病理和動物實驗層面證實了其可能性和有效性，但在人類臨床藥物試驗中的這種有效性包括對患者認知功能改善狀況的情形，以及免疫性治療所帶來的安全性考慮尚需或正在觀察中。
神經纖維纏結是阿爾採默氏病具特徵性的另一病理學改變，過度磷酸化的微管相關蛋白tau構成了其主要成分。研究表明tau加劇了Aβ和興奮性毒素引發的腦功能失調，甚至是部分性的減少tau的水平也能極大的降低或預防這些因素的有害作用，因此不僅在阿爾採默氏病，在其它涉及興奮性毒性的神經疾病如卒中和癲癇的候選治療靶點上，tau引起了廣泛的關注。
人類tau基因位於染色體17q21上，至少含有16個外顯子，mRNA的選擇性剪接，能產生六種以上的tau蛋白亞型，而翻譯後修飾更是增加了這些蛋白亞型的複雜性。tau蛋白是一種主要的微管相關蛋白，通常存在於軸突，被認為在微管的裝配中起到始動和穩定的作用，病理狀態下，tau與細胞骨架分子肌動蛋白相互作用，介導了樹突棘形狀以及突觸可塑性的變化。
神經生化層面上，儘管受到多種因素的調控，tau的磷酸化或過度磷酸化是維持正常生理功效或在神經系統疾病發生中的主要環節。tau的磷酸化促進著微管的組裝，異常的過度磷酸化則通過降低tau與微管的結合、穩定能力而干擾了其正常的生理功能，相反，由於病理性tau蛋白所導致的功能缺失又能夠被去磷酸化所恢復。激酶和磷酸酶之間的失衡是導致過度磷酸化的關鍵因素，調控激酶和磷酸酶活性從而達到減少tau蛋白引發的神經退行性改變目的，成為有潛在臨床應用價值的研究熱點。
tau蛋白具有30個以上的磷酸化位點，大量的脯氨酸和非脯氨酸指向性激酶在體外試驗中證實能夠磷酸化tau蛋白，包括糖原合成酶激酶(GSK3-b)、cdk5、胞外訊號調控激酶-2(ERK2)、微管親和力調控激酶(MARK)、蛋白激酶A(PKA)、應激啟用蛋白激酶(SAPK)家族、Ca2+/鈣調節蛋白依賴性激酶II和酪蛋白激酶Ⅰ、Ⅱ等。研究發現，這些酶的過度表達和活性的增強，會使tau蛋白高度磷酸化和聚集，進而導致神經元脫失和神經變性的發生。抑制這些酶的活性，如應用鋰劑可以抑制GSK3，並減少tau蛋白的過度磷酸化，降低聚集性不可溶性tau蛋白的水平。
與對照組相比較，阿爾採默氏病患者腦中tau蛋白磷酸酶活性明顯下降。蛋白磷酸酶PP2A、PP2B和少量的PP1參與調節tau蛋白的磷酸化過程，因此除了抑制激酶活性之外，恢復或上調tau蛋白磷酸酶活性也抑制著tau蛋白的過度磷酸化。NMDA受體拮抗劑美金剛(Memantine)在治療中、重度阿爾採默氏病患者時取得了一定療效，其中一個可能的機制即在於通過PP2A訊號途徑恢復PP2A酶活性。另外與β澱粉樣蛋白相似的是，可溶性的tau蛋白不具細胞毒性作用，只有過度生成的tau蛋白片斷形成聚集狀態時才具有細胞毒性作用，採用抑制tau蛋白聚集的手段，據認為可以減少異常過度磷酸化的tau蛋白的神經毒性作用。
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