維持治療並不是一個全新概念，最初來源於結核病治療經驗，後續在白血病治療中得以應用。“腫瘤維持治療”是指對接受若干個療程聯合治療後疾病無進展患者，為鞏固療效而採取的進一步治療。經典模式是保留其中一個藥作為維持治療直至疾病進展，另一種方式是換藥維持。隨著研究深入和治療手段的進步，2003年世界衛生組織提出將惡性腫瘤作為一種慢性疾病，2011年聖安東尼奧國際乳腺大會也進一步強調晚期乳腺癌的“慢性病”治療理念。因此晚期乳腺癌需轉變現有治療策略，將其作為“慢性病”進行長期治療和管理，而這也正契合了維持治療的治療策略。可以說，目前人們對維持治療理念是有共識的。但是，如何進行維持治療，包括患者的選擇、方案的選擇等，還需更多深入的研究。
維持治療應遵循什麼原則
隨著人們對分子腫瘤學研究的深入，現在認為乳腺癌不再是單一疾病，根據基因分析或免疫組化的結果可分為不同亞型，而這些亞型具有不同的生物學特性，治療策略也不盡相同。2011年，St.Gallen國際乳腺癌會議專家組達成共識，根據乳腺癌組織雌激素受體、HER2和Ki-67狀態分為五類：LuminalA型、LuminalB型、HER2陽性型、三陰性型和其他特殊型別。因此，對於晚期復發轉移乳腺癌的治療應遵循根據分子分型予分類治療的原則。
☆對於激素受體陽性的乳腺癌患者，內分泌治療有效後的維持治療雖然無資料支援，但已成為臨床專家的經驗共識。
☆對於HER2陽性的乳腺癌患者，在曲妥珠單抗聯合化療一線治療有效後，若出現不能耐受的化療不良反應，可採用曲妥珠單抗單藥維持治療。這也是臨床通常採用的做法，且被一些臨床研究證實行之有效。
☆對於HER2陰性、激素受體陰性或激素受體陽性但內分泌治療後進展的晚期乳腺癌患者，首選化療。臨床經常發生的一幕是：一位激素受體陰性、HER2陰性的乳腺癌患者，手術後若干年出現復發轉移，此時醫生會告訴她需要接受化療，患者馬上就會問：“醫生，我需要進行多長時間的化療？”不同的醫生對這個問題一定有不同答案：有的醫生回答先接受4~6個月化療，然後停藥觀察，直至疾病再次進展後再治療；有的醫生認為目前無法確定療程，有賴於療效和耐受性。兩種回答哪個是對的？
基於晚期乳腺癌的“慢性病”和“維持治療”理念，有學者提出與“慢性病”治療目標更為一致的治療模式，取代原有“停止化療，等待復發”的治療模式，使用“細水長流”的治療策略，達到“延年益壽”的治療目的。此即對於適合化療的晚期乳腺癌患者，一線化療6~8個週期治療有效後，採取有效維持治療，延緩復發。確立了維持化療的理念後，面臨的問題就是如何選擇維持化療方案。
如何制定維持治療方案
<<<蒽環類藥物
在以蒽環類藥物為主打藥物的時代，Coates等研究者就比較了3週期多柔比星+環磷醯胺（AC）與AC或環膦醯胺+甲氨蝶呤+氟脲嘧啶+o尼鬆（CMFP）化療至疾病進展的療效。研究入組305例患者，長療程治療組疾病進展時間明顯長於3週期組（6個月與3個月），但總生存未獲得優勢。令人欣喜的是，長療程治療組患者生活質量沒有明顯下降。Muss、Gregory、Ejlertsen等也開展了類似研究，均在採用以蒽環類為主的化療方案治療6~8個週期後，隨機將患者分為延長治療組和停止治療組，結果顯示延長治療組疾病進展時間滯後。當然，延長治療與停止治療相比，化療相關不良反應更明顯。
上述研究一致顯示，延長化療時間能改善疾病進展時間。早期的研究結果為維持治療提供了理論支援。
紫杉類藥物、卡培他濱
隨著藥物研發的進步，紫杉類藥物、卡培他濱等抗腫瘤活性更強、毒性相對更低的藥物更利於長時間應用，其在維持治療中能夠扮演什麼樣的角色也有一些研究相繼報道。
GEICAM2001-01研究評估聚乙二醇脂質體多柔比星用於晚期乳腺癌維持治療的療效。研究者採用多柔比星或表柔比星序貫紫杉醇方案一線治療，而後分為維持治療組和觀察組。結果顯示，維持治療顯著延長患者中位無進展生存（PFS，16.04個月與9.96個月）。但是考慮到聚乙二醇脂質體多柔比星的給藥途徑、使用難易和價格等因素，很難在臨床廣泛使用。
MANTA1研究評估紫杉醇用於晚期乳腺癌維持治療。研究入組459例復發轉移性乳腺癌患者，予多柔比星或表柔比星聯合紫杉醇一線化療6~8個週期後，隨機分為紫杉醇維持治療組和觀察組。中期分析顯示，紫杉醇維持治療組和觀察組PFS分別為8個月、9個月，表明採用蒽環類聯合紫杉類一線化療後再使用紫杉類維持治療8個週期未取得PFS和總生存（OS）獲益。以今天的觀點看，
MANTA1研究是存在缺陷的。研究採用每3周的紫杉醇給藥，而與紫杉醇每週給藥比較，這不是最佳方式。另外，研究中60％激素受體陽性的乳腺癌患者在化療同時接受內分泌治療，而有證據顯示化療聯合內分泌治療可能降低療效。
Meta分析對於維持治療更有說服力的證據來自Gennari等進行的Meta分析。該分析納入11個隨機對照臨床試驗，共入組2269例患者，分析一線化療時間長短對轉移性乳腺癌PFS和OS的影響。對照組均採用固定療程數，研究組根據方案設計分為：①與對照組相同化療方案，延長療程至腫瘤進展；②與對照組相同的化療方案，延長至固定療程數；③與對照組相同方案治療後，改用不同維持治療方案（聯合或單藥）。結果顯示，延長一線化療時間顯著改善患者OS，腫瘤相關死亡率降低9％，PFS亦有顯著改善；不同方案設計間無顯著差異。
KCSGBR0702研究有何新啟示
近期韓國學者發表了前瞻性、多中心的Ⅲ期臨床研究（KCSGBR0702）結果，為維持化療增添了新的證據，但也存在很多爭議之處。
該研究旨在觀察採用吉西他濱聯合紫杉醇（PG）作為維持治療與觀察組相比是否能改善PFS。研究入組324例未行化療的轉移性乳腺癌患者，先予PG方案化療6個週期；達到完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和疾病穩定（SD）的231例患者隨機分組，進入繼續使用PG方案的維持治療組（至疾病進展）及不用藥的觀察組。結果顯示，維持治療組和觀察組的PFS分別為7.5個月、3.8個月，OS分別為32.3個月、23.5個月，差異均具統計學意義；維持治療組更多患者出現3度/4度粒細胞減少。亞組分析顯示，絕經前、≤50歲、獲CR/PR、內臟轉移、激素受體陰性、病灶負荷重的患者從維持治療中獲益更多；中位維持治療時間為6個週期，劑量為標準劑量的85％以上，維持治療組生活質量沒有惡化，毒性可耐受、可處理。
這項研究證實維持治療的作用，但其結果也受到諸多質疑。首先值得商榷的是維持治療採用吉西他濱聯合紫杉醇是否合適？兩個化療藥物聯合長期治療帶來的不良反應顯然比單藥更為嚴重。其實，PG方案中無論哪個藥物均有抗腫瘤活性，隨之帶來的思考就是研究中對照組選擇能否更為合理？空白對照組的選擇是否符合倫理？對照組若選擇單藥，是否聯合方案維持治療還能顯示優勢？而研究亞組分析為臨床醫生如何選擇合適患者接受維持治療提供了依據。
中國有哪些治療經驗
由於腫瘤患者具異質性，這不僅體現在對抗腫瘤治療的反應，也表現為不良反應差異。因此如何選擇合適的患者、選擇合適的方案予以維持治療，應是未來研究的重點。
作者所在中心對經治者口服化療藥物卡培他濱作為維持治療藥物進行了回顧性分析。分析顯示，64例採用多西紫杉醇+卡培他濱或長春瑞濱+卡培他濱治療的復發轉移性乳腺癌患者中，完成4~6個週期聯合治療未進展的患者接受卡培他濱單藥維持治療，中位PFS為4.4個月。
由作者和中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河教授發起的含卡培他濱給方案一線化療後非疾病進展的轉移性乳腺癌後續卡培他濱單藥維持治療的全國多中心臨床研究，總計入組近2000例患者，單藥卡培他濱維持治療的PFS達12.8個月。這些研究都顯示了口服藥物卡培他濱維持治療的可能優勢。
結語
目前有關晚期復發轉移性乳腺癌維持治療，理念策略均獲國內外的共識和指南認可。晚期乳腺癌一線化療病情非進展的患者採取維持治療是合理的策略，維持治療方案的選擇原則上應有效、低毒、使用方便，且權衡時間、費用、療效。研究更多低毒的維持治療策略，如易於耐受的靶向藥物應用是維持治療的發展方向。
但是，目前還有許多臨床問題沒有解決。例如怎樣優化維持治療方案？因為並非所有的晚期患者均需維持治療，如何選擇合適的需要維持治療的患者？究竟應從哪一個時間點開始維持治療更好？新的靶向藥物在維持治療中的作用？這些都需要開展更多相關的臨床研究來回答。
基於晚期乳腺癌“慢性病”和“維持治療”理念，有學者提出與“慢性病”治療目標更為一致的“晚期乳腺癌全程管理治療模式”，包括復發轉移性乳腺癌選擇最佳的一線治療，可以是內分泌治療、化療和分子靶向，有效患者可以考慮合理的維持治療。對於HER2受體陽性患者，採用曲妥珠單抗為基礎的治療至進展已經成為共識；激素受體［ER和（或）PR］陽性、疾病進展緩慢、無內臟轉移或無症狀的內臟轉移的患者，可以首選內分泌治療至進展；激素受體陰性、激素受體陽性但伴有症狀的內臟轉移，激素受體陽性但疾病進展較快或對內分泌治療無效的患者，應首先考慮化療。適合化療的晚期乳腺癌患者，一線化療6~8個週期治療有效後，採取合適的維持治療，延緩復發並達到“延年益壽”的治療目的。
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