特發性矮小( idiopathic short stature, ISS) 是指目前尚無法明確病因的勻稱性身材矮小, 是兒童生長遲緩( 矮小)中最常見的型別。其身高低於同年齡、同性別兒童均值的2 個標準差( SD) 或第3 百分位, 生長速率( growth velocity,GV) 緩慢, 但出生體重和身長均達正常範圍, 血生長激素( growth hormone, GH) 激發峰值> 10μg/L, 並在臨床已排除生長激素缺乏( GHD) 、其他內分泌、遺傳代謝性疾病、營養不良和各類慢性疾病等導致的生長遲緩。紹興市婦幼保健院兒內科徐金亮貴州省人民醫院兒內科付曉玲
用重組人生長激素(rhGH)的替代治療
2003 年7 月美國食品與藥品管理局( FDA) 批准rhGH用於ISS 的治療, 這是FDA 批准的繼Turner 綜合徵、Prader-Willi 綜合徵( PWS) 、慢性腎功能不全和小於胎齡兒( SGA) 之後的第5 個用於非GHD 所致身材矮小的指徵。其療效除與治療年齡、骨齡, 藥物劑量及療程等因素有關外, 還與個體對rhGH 敏感性相關。
（1） 有效性 目前大部分臨床研究都表明, 雖然ISS 患兒體內並無GH 缺乏, 但用rhGH 治療能有助於提高患兒的GV及最終成年身高
( final adult height, FAH) 。並亦呈現明顯的劑量依賴性, 即大劑量療效優於小劑量。
(2) 安全性 自rhGH 問世至今已有近30 年的歷史, 其臨床應用物件日益增大, 由於GH―IGF-I( 胰島素樣生長因子-I) 內分泌軸在調節細胞生長、抗凋亡中具有重要作用, 引起臨床對應用rhGH 安全性的關注。rhGH 用於ISS 治療至今的不良反應報道很少, 極少引起停藥, 其中大部分原因是患兒害怕打針。許多臨床試驗已rhGH 在理論上可能引起的一些風險( 如糖耐量、高血壓、心血管改變、甘油三酯和膽固醇改變、甲狀腺功能減退、特發性良性顱壓升高、白血病及其他惡性腫瘤等) 進行了觀察, 均未發現重大不良反應。Kemp 等報道了北美國家生長研究合作組( NCGS) 對8018 例ISS 患兒應用rhGH 治療的安全性分析,未發現任何新的不良反應, 而一些觀察到的較嚴重的不良事件( 如burkitt 淋巴瘤、1 型糖尿病和癲疒間樣抽搐等) 的發生率與普通人群中該疾病的發生率相比並無明顯增加。值得注意的是, 雖然rhGH 治療總體而言是安全的, 但在治療中還應嚴格掌握指徵, 對有癌症家族史、腫瘤史、放療和化療史、再生障礙性貧血、Down 綜合徵、朗罕斯組織細胞增生症等癌症高危因素患兒必須慎用
, 同時監測IGF-I /IGFBP3水平, 對於IGF-I 顯著提高的患兒要及時調整治療方案。
（3） 劑量 ISS 的有效助長藥物劑量應為0.15 ～0.2IU/ ( kg・d) ,類似於Turner 綜合徵。在以往其他的rhGH 適應症中均已證實大劑量助長療效優於小劑量, 尤其是對進入青春發育期的患兒, 應模仿青春期生長加速時生理性GH 分泌增加而採用較大劑量治療。近期報道了有關rhGH 治療ISS 患兒的前瞻性研究, 目的在於觀察FAH 的改善程度與治療劑量的關係。
最近, 研究提出rhGH 治療劑量應依據個體化原則, 並提出rhGH 治療劑量與療效的評估測算方法。rhGH的個體化治療策略至少應考慮以下兩方面問題:
① 藥物在體內的生物利用度； ② 機體對rhGH 的應答敏感性
人體GH 的生物學效應是促成IGF-I 合成, 已發現外源性GH 的助長療效與IGF-I 水平呈正相關, 可以通過對外周血IGF-I 水平的監測來初步判斷rhGH 治療的有效性, 並結合治療後的GV 變化, 以此作為調整藥物劑量的依據。這種因人而異的個體化用藥可能更有助於發揮藥物的助長療效, 減少不良反應。許多臨床研究已經證明, 經規範的個體化rhGH 治療, 大多數ISS 可獲得有效助長療效。臨床醫師應為每1 例患兒提供既有治療效果, 又無明顯不良反應的個體化治療方案。此外, 在個體化治療中還應強調患兒的依從性, 包括其家長對藥物劑量、治療費用等的理解及認可程度。無論何種原因, 患兒不能接受的治療方法不能稱之為個體化方案, 而花費太高的治療也會使部分患兒望而卻步。
（4） 注射頻率 從以往的臨床實踐中顯示, rhGH 治療GHD 和非GHD 患兒均以每晚臨睡前注射治療療效好, 故至今大多數患兒仍採用每天注射療法。
（5） 療程 有關ISS 患兒rhGH 療程與療效的關聯已有較為一致的認識 , 療程第一年的GV 和HtSDS 增長最明顯, 以後促生長療效可以呈遞減趨勢。儘管如此, 青春期前ISS 患兒經長程治療( 療程達7 年之久) 後的GV 仍大於治療前水平。由此證實, ISS 患兒採用rhGH 治療能使GV持續增長, 即短程治療可增加GV, 長程治療可有助於增加FAH。
（6） 影響療效的因素 影響ISS 助長療效( 尤其對FAH 的正性作用) 的相關因素大致與GHD 相同, 其中包括治療起始的基礎身高、GV、骨齡( BA) 、青春期性發育啟動年齡、治療第一年的GV、療程、遺傳身高及出生身長等。開始治療時實際年齡越小, BA 延遲越明顯、GV 和血IGF-I 水平越低、遺傳身高越佳, 則療效相對越好。在治療最初一年,GV 增加越明顯則FAH 獲益的可能性越大, 相反, 如第一年GV 沒有明顯增加, 則可考慮停藥 。
綜上所述：用重組人生長激素rhGH替代治療ISS患兒，可有效改善患兒年生長速度，增加終身高，長期用藥安全有效，無嚴重副作用。ISS患兒終身高增加與用藥起始年齡，持續時間相關，並呈劑量依賴性。
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