癲癇是育齡婦女常見的神經疾患,患病率為0.15％～0.17％。我國有900萬癲癇患者,妊娠合併癲癇發生率約0.26％～0.99％，13％的癲癇婦女在妊娠期首次發作,其中40％僅在妊娠期發作。癲癇發作和抗癲癇藥物(antiepilepticdrugs,AEDs)可以對妊娠婦女產生諸多不利影響,包括外傷、流產、早產以及神經精神等方面的改變,還可以導致胎兒出生缺陷、後天認知功能發育障礙。所以孕前診斷和孕前諮詢非常重要。
一、妊娠期癲癇的管理
對癲癇患者孕前、妊娠期、分娩期及產後均應加強監護管理,這需要產科醫生和神經科醫生密切合作,共同管理。
1、孕前諮詢孕前諮詢對於癲癇患者是必要的,範圍包括遺傳問題、AEDs致畸性、補充葉酸和維生素K1、分娩、母乳餵養、新生兒護理等。適當的孕前諮詢可降低癲癇本身危險和AEDs治療的風險。孕前建議屏障避孕半年,調控AEDs使用,在有效地控制癲癇發作的前提下計劃妊娠。孕期應當避免使用誘發癲癇的藥物,如青黴素類和喹諾酮類抗生素。糾正不良習慣,避免吸菸和飲酒。保證充足的營養和睡眠。
2、產前檢查妊娠癲癇患者都應該接受嚴格的產前檢查,以發現嚴重的胎兒畸形。在妊娠14～19周行血清學篩查,妊娠18～24周行系統超聲檢查除外神經管發育缺陷,脣顎裂、脊柱裂或肢體殘缺等結構異常。超聲心動圖檢查除外胎兒心臟的異常。必要時行羊水穿刺檢測甲胎蛋白、乙醯膽鹼酯酶和染色體。若妊娠期頻繁發作甚至出現反覆大發作或處於癲癇持續狀態,建議終止妊娠。
3、終止妊娠方式多數癲癇女性都可經產道正常分娩，但妊娠後期若有癲癇反覆發作或癲癇持續狀態者，應選擇剖宮產。但考慮醫生及患者對分娩的謹慎態度,可適當放寬剖宮產指徵。手術麻醉方式無限制,但需注意某些鎮靜劑可以誘發癲癇。
4、預防新生兒出血一些AEDs與新生兒出血風險增高相關,這與藥物導致維生素K缺乏進而致使維生素K依賴的凝血因子減少有關,如卡馬西平、苯巴比妥等。因此,美國神經學會建議：有早產病史、聯合應用抗癲癇藥物、服用肝酶誘導作用抗癲癇藥物（如卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、託吡酯）、酗酒等應在自妊娠36周開始口服維生素K10-20mg/d直至分娩。新生兒出生時常規接受維生素K1治療，有出血傾向時給予新鮮冷凍血漿。
5、母乳餵養AEDs一般以簡單擴散的方式進入乳汁。嬰兒血藥濃度與母乳中藥物的量和新生兒體內該藥的半衰期有關。由於母乳中AEDs濃度較血清中低,嬰兒經母乳獲得的藥物總量較妊娠時胎兒經胎盤獲得的低得多。同時苯巴比妥、卡馬西平及丙戊酸鈉等的蛋白結合率很高,因而乳汁中的濃度一般可以忽略。故癲癇患者在服用AEDs期間鼓勵母乳餵養。然而嬰兒早期由於缺乏糖脂化作用,藥物清除機制不成熟,如拉莫三嗪經乳汁吸收後有一定的蓄積作用。此外產婦不宜單獨照料嬰兒。產後宜使用工具或宮內節育器避孕。
6．補充葉酸葉酸是造血細胞發育和維持中樞神經系統功能所必需的輔酶。一部分AEDs如卡馬西平等能干擾葉酸的吸收,而丙戊酸鈉可以抑制甲硫氨酸合成酶,該酶促進同型半胱氨酸轉化為甲硫氨酸,而該轉化過程需要葉酸作為輔助因子。因此,補充葉酸可顯著降低該類人群神經管發育缺陷的風險。由於神經管發育缺陷在妊娠極早期即發生,因而包括美國神經學會在內的很多組織建議所有服用肝酶誘導劑AEDS(如卡馬西平、丙戊酸鈉、苯巴比妥等)的女性在妊娠前1-3月應每天補充葉酸4-5mg，服用其它抗癲癇藥物女性在妊娠前1-3月應每天補充葉酸0.4-0.8mg。
二、妊娠對癲癇的影響
妊娠期癲癇發作的頻率可發生改變,這與孕婦心理因素、激素水平、用藥依從性和藥代動力學等改變有關。目前認為妊娠期只有約1/3的患者發作頻率會增加,而大多數患者無明顯變化甚至減少。癲癇並不是妊娠的禁忌症，絕大多女性發作控制較好後都可以有一個正常的妊娠和分娩，可有一個健康的孩子。從妊娠時限來看,早孕期和分娩時發作的危險性較高。妊娠期由於體重增加、血漿容積重新分佈、肝臟代謝和腎臟清除率升高，部分AEDs(如拉莫三嗪、奧卡西平、託泰等)血藥濃度下降,導致癲癇發作頻率增加、程度惡化,而卡馬西平在妊娠期血藥濃度下降程度最小。從發作型別來看,部分性發作比全身性發作惡化的危險性高,少部分患者在妊娠期出現癲癇大發作,1％～2％呈癲癇持續狀態。
三、癲癇對妊娠的影響
癲癇不是遺傳性疾病,但有遺傳傾向。母親患癲癇,其子代患癲癇的危險性為正常人群的2～4倍。法律未明文禁止癲癇婦女生育後代,但明確遺傳性疾病所致癲癇者不宜生育。育齡癲癇患者受孕力一般不受影響。但癲癇發作及AEDs可能干擾下丘腦-垂體-性腺軸,使性激素分泌異常導致月經紊亂、無排卵性功血。此外有報道顯示,服用丙戊酸鈉的患者多囊卵巢綜合徵的發生率增高。這些都可致患者不孕。而另一方面具有CYP450誘導作用的AEDs如卡馬西平可以增加避孕藥中激素的代謝率,降低其效力,又可導致患者意外妊娠。此外AEDs通過降低神經元的興奮性、增強抑制性神經遞質的作用來影響癲癇患者的認知功能。妊娠期癲癇患者也存在抑鬱等精神狀態和生存質量的改變。癲癇患者妊娠、分娩一般不受影響,妊娠併發症與合併症發生率與常人相似，但妊娠期全面強直-陣攣發作或癲癇持續狀態引起的缺氧和外傷,可致流產、早產、胎兒畸形、胎盤早剝、DIC、胎膜早破、宮內感染等,對母兒均有嚴重影響。在妊娠與癲癇的研究中,產科和神經學界最關注的即是AEDs對胎兒的影響,其中AEDs的致畸性研究最為廣泛和深入。目前認為妊娠期服用AEDs胎兒先天畸形率為正常妊娠的3倍左右。服用藥物的種類越多、劑量越大,其危險性越高。多藥聯合治療(其中包括丙戊酸鈉)胎兒畸形率最高;在單藥治療中三甲雙酮及丙戊酸鈉導致的胎兒畸形率最高,且與劑量呈相關性,當丙戊酸鈉劑量達到800～1000mg/d(藥物濃度>70µg/mL)時胎兒畸形率更高。新一代抗癲癇藥物左乙拉西坦、奧卡西平、拉莫三嗪以及加巴噴丁等致畸率可能相對較低。但大部分研究並沒有充分考慮致畸的其它影響因素,例如癲癇發作的型別、發作頻率、嬰兒出生缺陷的家族史等。且試驗多為小樣本單中心,報道結果也不盡一致,還缺乏大樣本系統性研究,尤其是關於新型AEDs。AEDs最常見的胎兒畸形有面部發育異常如脣顎裂、先天性心臟病、神經管發育缺陷及泌尿生殖系統缺陷等。總的說來,每一種AED都有致畸性,但引起畸形的型別並無特異性。如卡馬西平和丙戊酸鈉與神經管發育缺陷明顯相關,卡馬西平亦可引起類似苯妥英鈉綜合徵的面部和指趾發育不良。AEDs致胎兒畸形機制目前考慮與葉酸缺乏、AEDs使胎心率減慢和胎兒血液動力學改變、氧化代謝產物機制異常及遺傳有關。此外AEDs還可致胎兒生長受限,出生時低體重和新生兒出血綜合徵,其圍生兒死亡率較正常妊娠高2倍。AEDs對子代的精神運動性發育和認知功能發展的影響是近年來研究的熱點,其中認為丙戊酸鈉對子代認知功能影響較大。
四、妊娠期癲癇的治療
癲癇患者除有自發性緩解的傾向外,還有相當部分患者經正規治療後可終身不再復發。因而,多數患者不需終身服藥。由於大部分癲癇患者妊娠為非計劃妊娠,故發現妊娠時可能正在服用AEDs或為妊娠期首次發作。控制癲癇發作,改善患者的生存質量是癲癇藥物治療的主要目的。當完全控制發作不能實現時,最佳治療是儘量減少發作頻率和保持藥物不良反應在可以承受的範圍內,能基本維持正常生活而不降低生存質量是治療求其次的目標。需強調:癲癇患者妊娠的危險主要在癲癇大發作和未控制的發作所帶來的危害,而藥物對胎兒致畸危害是次要的；目前認為AEDs總的致畸影響為正常妊娠的3倍左右。這與藥物型別、劑量、單多藥治療密切相關；AEDs所致的畸形型別是非特異性的，神經管畸形可以通過血清學篩查、系統超聲等產前診斷排除；用藥特別在早孕期對胎兒有致畸可能；患者在知情同意的原則下有選擇繼續妊娠的權利。
（一）發作間期推薦策略
1、是否藥物治療：大多數患者一旦明確診斷,就應該選擇合適的藥物治療。但妊娠期應用AEDs涉及胎兒致畸後果,應謹慎抉擇。目前認為癲癇反覆、嚴重的發作給母親和胎兒帶來的損害要大於AEDs藥物。因此,需告之患者及家屬AEDs的副反應和不進行治療可能的後果,決定是否治療的權利在患者及其家屬。
2、選擇最佳AEDs：選擇藥物應依據發病型別、藥物不良反應大小、藥物來源、價格等進行個體化治療。ILAE及國內指南建議成人全面性發作首選丙戊酸鈉,部分性發作首選卡馬西平,失神發作選擇丙戊酸鈉或利必通,癲癇持續狀態首選安定。其他AEDs均應作為首選藥無效時備用。目前缺乏關於育齡期婦女AEDs治療有力的循證醫學證據,對於計劃妊娠的育齡期婦女,應重新評估其發作型別,根據發作型別及所選藥物對妊娠的影響等,選擇最佳藥物治療。從目前有限的資料來看,比較推薦使用的抗癲癇藥物是左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡馬西平與妥泰,其致畸性相對較小。禁用明顯致畸藥三甲雙酮、苯妥英鈉。鑑於丙戊酸鈉致畸率較高,故不應將其作為妊娠期一線抗癲癇藥物。此外卡馬西平和丙戊酸鈉與神經管發育缺陷相關,用藥時應注意篩查。
3、單藥治療、維持最低有效劑量：如果患者正在接受多種AEDs物治療,應在妊娠前嘗試改為單藥治療。停藥後發作者,需繼續服藥控制後再考慮妊娠。妊娠期用藥從小劑量開始逐漸加量致有效劑量。如劑量較大可改為多次少量給藥或使用緩釋片降低藥物峰濃度。由於多數AEDs為鹼性,因而餐後服藥可減輕胃腸道反應。
4、用藥期間應密切隨訪：由於AEDs平均血藥濃度變化不一,部分AEDs需增加劑量。因此,妊娠期監測患者血藥濃度很重要,根據血藥濃度及癲癇控制情況調整藥物劑量完全控制3～5年後,失神發作停止l～2年後可考慮停藥。緩慢停藥至關重要,從開始減量到完全停藥至少應半年至1年。因此,癲癇停止發作2～3年以上,停藥6～12個月仍未發作時妊娠較為理想。用藥期間妊娠者不宜貿然停藥。
（二）發作期治療
癇性發作有自限性,多數患者不需特殊處理。強直-陣攣性發作時需注意防止外傷和併發症。扶持患者平臥或側臥,防止跌傷或傷人。防止舌咬傷,保持呼吸通暢。抽搐發生時,在關節部位墊上軟物可防止發作時的擦傷;不可強壓患者的肢體,以免引起骨折和脫臼。驚厥停止後,可將患者頭部轉向一側,讓分泌物流出,防止窒息。對錶現為自動症的患者,在保證安全的前提下,不要強行約束患者,以防傷人和自傷。對於癲癇持續狀態的治療,其原則是保持穩定的生命體徵和進行心肺功能支援;終止呈持續狀態的癲癇發作,減少發作對腦部神經元的損害。治療上首選安定10mg靜脈緩推,速度<2mg/min,至抽搐停止。隨後將20～40mg加入葡萄糖液中以10～20mg/h速度靜脈滴注,連續10～20h,日總量不超過120mg。必要時採用靜脈麻醉或吸入麻醉,保持呼吸道通暢,利尿脫水減輕腦水腫,糾正酸中毒等。
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