口腔癌的病因還不清楚，普遍認為是多種因素綜合作用的結果，值得注意的是大量流行學病學證據表明，吸菸、濫用酒精、咀嚼檳榔是口腔癌的主要危險因素，而這些因素是可以避免的。
菸草與口腔癌
關於菸草使用帶來的健康風險早在上世紀90年代就已得到充分證明，牛津的Doll教授對34434名男性醫生長達50年的前瞻性流行病學研究結果表明，英國男醫生的11種癌症死亡率與吸菸有關，其中就包括口腔癌和口咽癌。
口腔癌的發病率和發病部位與吸菸量和吸菸方式有直接關係，口腔癌的危險度與吸菸呈正相關關係。假設不吸菸者的危險度為1.00，每天吸10～19支菸的患者，患口腔癌的危險度上升到6.00；每天吸20支或20支以上者，患口腔癌的危險度為7.67；每天吸40支或40支以上者，患口腔癌的危險度高達12.4。吸菸與口腔癌的發生存在劑量相關關係，每日吸菸量和吸菸持續的時間是口腔癌發生的危險因素。事實上吸菸超過20年或每日吸菸多於20支的人有更易患頭頸部腫瘤的風險。大量研究還表明，已經戒菸的人比現在仍吸菸者患口腔癌的風險性要低，隨著戒菸時間的延長患病的風險逐漸降低。
口腔黏膜白斑是國際公認的癌前病變，口腔黏膜白斑與吸菸有密切關係，吸菸是口腔黏膜白斑的直接致病因素。紙菸在點燃時溫度約為200℃，抽菸時燃燒溫度很快增高到500℃～700℃，這樣的高溫可使口腔黏膜發生過度角化。嘴脣銜煙處常可見到灰白或灰褐色圓形或橢圓形白色斑塊。由於菸草中含有酚類、醛類、有機酸等物質，長期吸菸，菸草中的有毒物質能夠刺激口腔黏膜，從臨床上看，長期吸菸的人牙齦、頰部的黏膜均發紅而帶青紫色，並有白色水腫，這就是由吸菸引起的口腔黏膜炎。另外，吸菸時高溫可造成口腔黏膜接觸部分灼傷。口腔黏膜長期受到煙的刺激，可使黏膜上皮過度角化，這種菸草引起的不正常的黏膜過度角化，可以促使口腔黏膜白斑的發生。吸菸引起的上顎部黏膜角化發白、顎腺開口發紅的病損，被稱為尼古丁顎。
多數調查表明吸菸與白斑有密切關係：吸菸者白斑發生率高於不吸菸者(23.93％：0.21％)；吸菸達20～30年以上者發病率明顯高於吸菸史在20年以下者；如終止吸菸，許多患者的白斑可自行消退或好轉。
酒精與口腔癌
長期以來，酒精被認為是導致口腔癌的危險因素之一。流行病學調查顯示酒精可以導致口腔癌，經常飲酒可增加口腔癌的患病風險，二者呈劑量依賴性。每日飲酒4～5次者患口腔癌的風險是不飲酒者的2～3倍，而7％～19％的口腔癌緣於重度飲酒。一次飲酒量的概念是指341ml啤酒，114ml果酒或43ml烈性酒。大量飲酒，是指飲酒超過適度飲用標準，如：每天飲酒超過三次，或每次或每日的飲酒量超過標準，每次至少5杯，每週最少有1次。平均飲酒≥120克/天者患口腔癌的危險性較高，其危險度隨飲酒量的增加而升高。飲酒者患口腔、喉、食管和肝癌的危險度增加，發病率隨飲酒量的增加而上升。如丹麥的口腔癌發病率隨飲酒量的增加而上升；北歐一些國家，如英國、芬蘭和紐西蘭，吸菸量維持在穩定的水平或呈下降的趨勢，但飲酒量卻上升，其口腔癌發病率呈一定程度的提高。
口腔癌發生的危險隨飲酒頻率和持續時間的增加而升高。戒酒能逐漸減低危險性，在停止飲酒數年內患口腔癌的危險仍持續存在。口腔、食管和喉癌的發病危險在戒酒≥10年者中明顯降低。
美國大約75％口腔癌患者是由於飲酒和吸菸所致，而且多由於兩者的協同作用。幾乎所有的口腔癌患者飲酒，而非口腔癌者飲酒者明顯減少；口腔癌患者中幾乎所有的飲酒者同時吸菸，而幾乎所有的吸菸者同時飲酒。吸菸者患口腔癌的危險隨飲酒量的增加而上升，校正吸菸因素後，飲酒≥30杯/星期者的危險度提高至接近9倍；校正飲酒因素後，吸菸2包/天者的危險度提高至超過4倍。飲酒同時吸菸使患口腔癌的危險度上升，重度飲酒同時重度吸菸者的危險度是非飲酒吸菸者的37倍，提示酒精可加強菸草的致癌作用。
飲酒和吸菸密切相關，飲酒者通常吸菸，重度飲酒者往往同時為重度吸菸者，反之亦然。煙、酒為口腔癌的危險因素，在嚴格控制其中一種因素的暴露後，可觀察到另一種因素與患口腔癌有明顯的劑量相關關係，提示每一種因素都可單獨誘發癌症。但吸菸並不是酒精誘發癌症的必要前提條件，從不吸菸者或戒菸者口腔癌的發病危險仍隨飲酒量的增加而上升，這表明單獨飲酒可誘發癌症，酒精可與其他致癌物質相互作用而致不吸菸者發生癌症。但飲酒聯合吸菸的危險要高於其中每一個因素的單獨作用。
口腔癌是由諸多危險因素在較長時間內聯合作用所致，除吸菸、飲酒外，飲食和營養也與其發病密切相關。通過健康的生活方式，如避免煙、酒的不良刺激，保持充足、合理、均衡的營養等可有效預防口腔癌的發生。同時建議，要定期進行口腔檢查，早期發現口腔癌及癌前病變並及時治療，以達到避免或減少疾病困擾、提高生活質量的目的。
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