重症石骨症容易診斷，輕型者有時診斷困難，確診有賴於放射學檢查及家族史。對於有視神經萎縮者，清晰的視神經管斷層攝片或採用冠狀加矢狀CT掃描則能清楚地顯示病變的部位及程度。石骨症的診斷依據為：
1、常在幼年發病，發育遲緩，因顱骨硬化而出現腦積水和慢性壓迫性症狀，如面神經麻痺、聽力下降、視神經萎縮等，顱骨硬而脆，易發生骨折，骨折常呈橫形，骨折後難以癒合，術中用刀切顱骨猶如削粉筆狀。
2、病人可因造血障礙出現貧血、肝、脾及淋巴結增大，血清酸性磷酸酶升高。
3、身體其他部位骨質的幹骺端也存在相同的病變。
4、X線顱骨平片：顯示顱骨異常緻密及增厚，內外板及板障合為一體，難以分辨。顱骨高度鈣化，密度顯著增高，顱窩變淺，垂體窩變小，額竇縮小，鞍背增生等。
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