（原文發表於國際外科學雜誌2014年第一期）
作為可切除實體腫瘤最主要的治療手段，手術在治療疾病的同時也給機體帶來一定程度的創傷併產生廣泛的病理生理學、免疫學反應，而對於進展期腫瘤，原發灶切除後體內殘存的腫瘤細胞/組織不例外地也要受到一定影響。很早以前，外科學家就已經注意到手術創傷能夠對腫瘤組織生物學行為產生影響、促進腫瘤的播散和轉移，從而影響手術治療效果[1,2]。但在相當長的時間裡，開放手術一直是實體瘤外科治療的主要方式，外科技術的進步並沒有根本改變這一治療模式，人們在治療腫瘤的同時必須承受手術創傷帶來的不利影響。直到最近二、三十年，以腹腔鏡和機器人為代表的微創外科技術應用日趨廣泛，實體腫瘤的手術模式也發生了顯著的變化[3]。在這種情況下，研究手術創傷對腫瘤組織生物學行為的影響就具有重要的臨床和現實意義。濟南軍區總醫院普通外科張小橋
手術治療必然導致機體一定程度的創傷，特別是腫瘤外科手術，往往要求保證原發病灶器官足夠的切除範圍並實施規範的區域淋巴結清除，以便徹底切除病灶、達到R0切除的目的。但這一原則同樣也會導致較大的創傷，產生較為廣泛的手術部位損傷和明顯的全身反應，而這些因素都有可能對體內殘存的腫瘤病灶產生一定的影響。
早在約100年前，人們已經注意到腫瘤細胞對於創傷部位具有較高的親和力，Rous等人通過一系列實驗證明，腹膜損傷能夠明顯增加腹腔接種腫瘤細胞的生長，並且這種促進作用的主要機制在於機械性損傷後位於內皮下的結締組織增生，從而形成有助於腫瘤組織生長的基質[4]。近年來也有學者應用大鼠結腸切開、吻合術模型證明，除了剖腹手術的傷口外，手術後經心腔、腹腔以及結腸腔內等不同途徑接種的腫瘤細胞均在結腸吻合口形成累及腸壁全層的腫瘤結節，並且這種效應以手術後第2～8天接種最為明顯，也就是說癒合過程中的吻合口能夠顯著促進腫瘤細胞的增殖[5]。因此，從這一方面來說，由於迄今為止的外科手術必然伴隨著傷口的形成，“致瘤性”或者可以被視為其固有屬性之一[6]。
除去區域性創面的影響之外，原發病灶的切除手術還將影響腫瘤細胞的生物學行為。一些研究觀察到手術能夠抑制體內殘留病灶的凋亡、促進腫瘤細胞增殖。手術後，許多細胞因子，如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα, TNF-α）、白細胞介素6（interleukin-6, IL-6）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）等，其在血液中的濃度明顯升高，而這些細胞因子大多能夠促進腫瘤細胞的生長或是抑制其凋亡[7,8]。除去上述的細胞因子外，近年來脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）等細菌細胞壁成分在促進圍手術期腫瘤生長方面的作用也引起人們重視。研究表明手術本身能夠引起一定程度的腸道細菌易位，從而導致血液中腸源性的LPS濃度升高。而LPS不僅是一種強力的促炎介質，能夠刺激前述多種細胞因子的釋放，還具有促進血管生成和增強腫瘤細胞黏附的作用[9,10]。因此手術帶來的這一系列改變就有可能打破原發灶和微小轉移灶間的“平衡”，在切除腫瘤後啟用本處於休眠狀態的腫瘤細胞，從而最終導致腫瘤的再發[11]。
手術還能夠影響機體的免疫狀態，從而給腫瘤轉移灶的形成提供機會。在手術創傷以及麻醉、輸血等因素的共同作用下，手術後的機體往往處於免疫抑制的狀態，NK細胞、LAK細胞等的非特異性抗腫瘤活性明顯受到抑制，樹突狀細胞的數量也顯著下降，從而使整個細胞免疫功能受損[12-14]。雖然手術後的這種免疫抑制狀態是一過性的，僅能持續1到3周左右，但足以使得手術後早期成為有利於腫瘤細胞逃避機體免疫監視而生長播散的免疫學機會窗[6]。
除通過上述區域性和全身性的機制促進腫瘤轉移外，手術操作本身還可能導致腫瘤細胞的播散。在切除腫瘤的同時，手術操作對腫瘤組織的牽拉、擠壓；粘附有腫瘤細胞的手術器械對其他部位的汙染等也為腫瘤細胞的播散創造了條件。手術後血液中迴圈腫瘤細胞的增多、手術區域脫落癌細胞的存在等已經被多種方法所證實[15,16]。雖然多數迴圈腫瘤細胞和脫落的癌細胞最終並不能形成轉移灶，其臨床意義還有待進一步明確，但這些結果足以證實手術操作在促進腫瘤細胞播散中起到了一定的作用。
鑑於手術治療對腫瘤生物學行為的不利影響，人們自然會試圖採取一些手段來消除或者彌補這些缺陷。針對以上列舉的機制，迄今採用的方法不外圍手術期化學治療、免疫增強治療、抗血管生成、抗氧化劑和抗內毒素製劑的應用以及試圖維持微轉移灶休眠狀態的生物調節治療等等。但由於腫瘤復發和轉移是一個複雜的、多因素參與的過程，迄今還沒能夠對這些措施的遠期結果進行評價，這些在圍手術期抑制腫瘤生長的設想也就無法成為公認的治療策略[6]。但既然手術創傷是這些因素的啟動者並具有舉足輕重的核心地位，微創效果明顯的腹腔鏡手術理當具有某些傳統開放手術所不能比擬的腫瘤學優勢。
隨著腹腔鏡技術應用的日趨廣泛，人們也開展了關於腹腔鏡手術後機體病理生理改變的深入研究。儘管還存在一定爭議，由於實驗設計和方法學的不同，相互間結果存在一定的矛盾，但多數實驗和臨床研究都表明，腹腔鏡手術後機體全身炎症反應的強度明顯低於開放手術，表現在血液中C反應蛋白等急性相蛋白、TNF-α、IL-6等炎性細胞因子以及VEGF等生長因子濃度升高幅度較小，而具有免疫增強功能的γ-干擾素（interferon γ，IFN-γ）濃度則明顯高於開放手術，有利於促進抗原遞呈、維護機體的免疫功能，因此腹腔鏡手術對機體細胞免疫功能的影響遠遜於開放手術[17-19]。迄今，腹腔鏡手術多采用二氧化碳氣腹，避免了開放手術所伴隨的空氣和腹膜腔的接觸，研究表明由此可顯著減少內毒素易位，保護腹腔巨噬細胞功能，減輕手術創傷的全身效應[9]。此外，由於腹腔鏡手術器械較常規開放手術器械更加精細、手術操作也更加輕巧，能夠更好的遵循首先切斷目標器官血供、自內向外分離等無瘤技術（no touch technique）的要求，一些研究表明腹腔鏡手術後體內遊離/迴圈癌細胞數量的增加幅度和開放手術相當或者顯著下降，因此和開放手術相比，腹腔鏡手術不會促進腫瘤細胞播散[20]。
既然在前述的腫瘤外科手術對腫瘤生物學行為的諸多不利影響方面，腹腔鏡手術都優於開放手術，在淋巴結清除和原發灶切除範圍等方面和開放手術等同的情況下，有理由期待腹腔鏡手術能夠產生更好的治療效果，而不僅僅侷限在創傷小、恢復快等手術侵襲性指標上。迄今為止，已經有不少針對這一問題的臨床研究。多數臨床試驗的結果表明腹腔鏡手術的生存優勢和開放手術相當，而Lacy等人一項較大樣本的前瞻性隨機對照研究結果表明，中位隨訪43個月，和開放手術相比，腹腔鏡結腸癌有著更好的生存優勢，這種優勢主要存在於III期病人，腫瘤的複發率和總體生存率均優於開腹手術。而當隨訪時間延長到95個月時，這種優勢依然存在。多因素分析表明腹腔鏡手術成為影響腫瘤復發、腫瘤相關死亡等指標的獨立於後因素。這一結果有力的證明了由於能夠更好的保護免疫功能、減輕應激和炎症反應、對腫瘤組織更小的騷擾等特性，腹腔鏡手術在腫瘤外科、特別是進展期腫瘤外科治療方面具有傳統開放手術無法比擬的優勢[3,21]。
綜上所述，微創技術的在腫瘤外科的應用，一方面有望進一步提高實體腫瘤的治療效果，另一方面也為我們深入瞭解手術創傷對腫瘤生物學行為的影響創造了條件，從而為改善腫瘤治療效果提供新的思路。可以預見，伴隨著手術機器人等更加先進微創手術平臺的開發和應用，實體腫瘤的手術治療效果將得到進一步提高[22]。
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