風溼免疫性疾病主要累及育齡期女性,故妊娠是風溼免疫性疾病診治不可迴避的問題。除炎性關節炎之外,多數活動性風溼免疫性疾病患者妊娠均可引起病情惡化,先兆子痛等嚴重的產科併發症和胎兒不良結局的發生率增加。因此關鍵在於妊娠前保證風溼免疫性疾病的病情得到良好控制。另外,治療風溼免疫性疾病所必需的多種抗炎藥和免疫抑制劑可能導致患者不孕不育和胎兒不良結局。本文對風溼免疫性疾病妊娠相關合並症和妊娠及哺乳期安全用藥進行綜述。
妊娠對風溼免疫性疾病的影響
系統性紅斑狼瘡
儘管存在爭議,一般認為,妊娠期間約有50％的系統性紅斑狼瘡(SLE)，患者病情會復發或加重，並且在妊娠的各個階段和產後3月內均可出現。SLE反覆復發、腎臟受累以及受孕前6月內有SLE病情活動者，妊娠期間SEL復發的危險性明顯增加。另外,很多患者妊娠期病情復發與停用治療藥物有關。多數復發者病情較輕，以面板表現和關節炎最為多見，應用小劑量激素以及羥氯喹、硫唑嘌呤等較弱的免疫抑制劑即可控制病情。10％一40％的患者合併血小板減少。重度活動SLE佔15％一30％，主要表現為腎臟和中樞神經系統受累。合併高血壓是導致SLE患者妊娠產科不良結局發生率增高的重要原因。合併肺動脈高壓者，妊娠期間死亡率高達50％，應當引起重視。
抗磷脂綜合徵
妊娠本身和抗磷脂抗體均會增加患者各種動靜脈血栓形成的風險，抗磷脂綜合徵(APS)患者需口服小劑量阿斯匹林，甚至需要用肝素進行抗凝治療。APS
臨床表現之一是血小板減少，進行性血小板降低通常提示急性血栓形成，但少數情況下與肝素治療有關。APS患者尤其容易出現先兆子癇，並且常常表現嚴重。例如在前20周的妊早期即已發作，或是先兆子癇反覆復發。其原因可能與胎盤多發血栓形成、胎盤梗死、子宮胎盤功能不全有關。部分輕症的先兆子癇患者通過臥床休息和進行抗高血壓治療即可以得到緩解，但對於頑固病例和已出現子癇者，應及時終止妊娠。APS患者出現溶血、肝酶升高及血小板減少綜合徵的比例也高於正常人群，且病情更嚴重，通常需要進行激素治療甚至終止妊娠，血漿置換可使病情得到緩解。
系統性血管炎
和SLE類似，病情活動時妊娠母嬰死亡率增高，因此鑑別先兆子癇和腎血管炎活動十分重要。妊娠還可增加白塞病患者血栓形成的風險。
系統性硬化症
受孕時病情穩定的系統性硬化症（SSc）患者在妊娠期間通常並不惡化，但
在產後病情可能發展。妊娠期SSc的臨床表現可類似正常妊娠反應，如胃食管返流和勞力性呼吸困難等。食道受累者妊娠期間嘔吐可能會導致責門黏膜撕裂，造成危及生命的大出血。妊娠後期，由於子宮增大，勞力性呼吸困難可顯著加重；此時應警惕肺動脈高壓惡化；心輸出量增加，雷諾現象可得到緩解；面板硬化通常也有改善，但產後常惡化。SSc最嚴重的併發症是腎危象和繼發性高血壓，且
病程小於5年者常見。SSc與先兆子癇和HELLP綜合徵不易鑑別，較難控制。一般選用尼非地平控制血壓，緊急情況下為挽救生命可應用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI)類藥物，儘管該類藥物可能導致胎兒先天畸形和腎功能不全。與先兆子癇相反，分娩並不能改善高血壓和腎危象。既往妊娠期間曾出現過腎危象的患者在病情穩定之前應避免再次妊娠,一般需要間隔3一5年的時間。
類風溼關節炎和脊柱關節病
與SLE相反,75％一95％的類風溼關節炎（AR)患者妊娠期間病情顯著緩解,而產後可能復發或新發。這可能是由於SEL以體液免疫反應(Th2型)為主導,而AR則更多由細胞反應(Thl型)所誘發。妊娠時由於內源性雌激素的作用，Th2型反應增加，導致IL-4和IL-10的過度表達，增加了SLE的自身抗體反應；而Th2對AR則具有免疫抑制作用。同時，妊娠期間關節滑液內的多核白細胞功能受到a一胎蛋白的抑制,從而減輕了滑膜炎症。產後AR的復發可能與妊娠相關的免疫調節激素的減少所致，也可能與泌乳素水平升高所引起的促炎作用有關。25％的嚴重脊柱關節病患者在妊娠期間病情惡化，但很難區分是妊娠期間脊柱活動的機械變化還是炎症活動所致。
風溼免疫性疾病對生育功能的影響
儘管SLE患者具備生育功能，但研究顯示SEL患者在疾病診斷前後的妊娠率與正常人群相比明顯降低(2.11％:3.4％)。病情活動、接受大劑量激素治療的SEL患者可出現月經週期紊亂和無排卵週期；狼瘡性腎炎繼發的終末期腎功能衰竭可引起閉經，其原因可能是自身免疫性反應或由環磷醯胺引起的卵巢早衰；合併APS者可能會因併發卵巢靜脈血栓而影響受孕。
RA、強直性脊柱炎、血管炎和SSc對生育功能沒有直接影響。乾燥綜合徵（SS)與子宮內膜異位症存在相關性，嚴重者可能導致不孕，但原發性SSc多在育齡期後發病。
風溼免疫性疾病對妊娠結局的影響
與正常人群相比，SLE患者妊娠有更高的死產、流產和早產率；先兆子癇和剖宮產的比率增高；胎兒宮內發育遲緩的危險性也會增高。既往有流產或死產病史者、受孕時伴有活動性腎炎、高血壓和抗磷脂抗體陽性者的危險性將會增加。APS特徵性的表現為習慣性早期流產，胎盤植人失敗、宮內發育遲緩和早產的發生率增高，這可能與抗磷脂抗體對陰離子磷脂的作用和糖蛋白對滋養層的作用有關。另外，APS繼發血栓的形成會累及胎盤，造成胎盤缺血梗死和胎盤功能不全，這也是出現宮內發育遲緩的原因之一。血管炎和系統性硬化患者妊娠也常會出現早產。
風溼免疫性疾病對新生兒的影響
母體自身抗體在妊娠16周以後可以經胎盤進入胎兒血液迴圈系統，引起胎兒自身免疫性疾病。SLE和SS成為最易由母親傳遞給胎兒的風溼性疾病。這些胎兒出生後可發生新生兒狼瘡綜合徵，表現為一過性狼瘡樣皮疹、完全性房室傳導阻滯、血細胞減少和肝功能異常等。其中皮疹最為常見，典型的皮疹表現為與成人亞急性面板狼瘡類似的環狀或橢圓形脫屑性紅斑。先天性心臟傳導阻滯(CHB)是最嚴重的表現，其死亡率高達20％；在存活的新生兒中，也會有67％的患兒需要植人永久性心臟起搏器。出生6月後，嬰兒體內母體來源的自身抗體會完全降解，病情會隨之緩解，但房室傳導阻滯多不可逆轉。有半數新生兒狼瘡患兒的母親並未診斷結締組織病，但後者至少有一半會在未來10年後發生SS或SLE。血管炎和APS也有類似的母嬰傳播的報道。
抗風溼藥物對妊娠的影響
妊娠期間停用治療藥物是導致狼瘡等風溼免疫性疾病復發的重要原因，但很多藥物均有明顯的致畸性和性腺抑制作用，選擇正確的藥物種類和適當的劑量是妊娠期維持治療和防止病情活動的重要措施。目前關於藥物安全性的資料主要來源於體外實驗和動物實驗，臨床資料多來自非風溼免疫性疾病的研究，或證據級別很低的個案報道。
糖皮質激素
潑尼鬆、潑尼鬆龍和甲潑尼龍在胎盤內轉化為無活性物質時，僅有不到10％的活性藥物進入胎兒血液迴圈系統，不會增加胎兒先天畸形的發生率，有報道可使低體重兒出生率增加。潑尼鬆≥10mg/d的量可能增加先兆子癇、妊娠高血壓綜合徵、妊娠糖尿病、感染和胎膜早破的發生率，大劑量激素還可導致新生兒白內障和腎上腺抑制，因此儘可能維持激素的最小劑量是治療的關鍵。倍他米鬆和地塞米松不易被胎盤代謝，可能干擾胎兒生長和腦發育，因此不適於妊娠時常規應用，但對促進早產兒的肺成熟或治療胎兒心肌炎有潛在的益處。
非甾體抗炎藥
非選擇性和選擇性環氧化物酶(COX)抑制劑可影響排卵、胚胎植人和胎盤迴圈，從而引起不孕和流產。用藥時間越長、越接近受孕期，流產風險越大。大規模的臨床研究未發現阿司匹林和非選擇性COX抑制劑會增加胎兒先天畸形的發生率，在妊娠早期可安全應用。但在妊娠中後期，由於非甾體抗炎藥有阻斷前列環素的合成，抑制其擴張血管和收縮平滑肌的作用，故可造成新生兒肺動脈高壓、動脈導管早閉和腎臟灌注減少，並可引起母親孕期和產程的延長。選擇性COX抑制劑在妊娠早期的應用缺乏有力的資料支援，在妊娠中晚期的不良反應與非選擇性抑制劑相比較輕。小劑量阿司匹林(<325mg/d)在整個孕期均可安全應用，尤
其適用於APS患者，其機制可能是通過抗血栓、抗補體以及抑制病理性凋亡等作用而減少流產的發生率。
免疫抑制劑
據報道接受環磷醯胺治療的嚴重狼瘡性腎炎患者發生卵巢早衰的比率為11％一59％，其風險取決於開始治療時的年齡、藥物的劑量累積以及給藥途徑。對於應用環磷醯胺的女性患者，預防閉經和不孕的最好辦法是同時使用合成的促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH一a)，這樣可使卵巢早衰發生率由30％降至5％。甲氨蝶吟、來氟米特、硫唑嘌呤、柳氮磺胺嘧啶等藥物均不影響女性的生育功能,
但柳氮磺胺嘧啶可使精子減少，造成男性不育，且補充葉酸無效，但停藥2個月後即可恢復。
各種劑量的環磷醯胺均有明顯的致畸作用。妊娠早期用藥能導致胎兒腦、顏面、肢體和內臟器官的廣泛畸形，中晚期用藥則可引起胎兒生長受限、造血抑制和神經系統發育受損。妊娠前用藥不增加胎兒畸形和流產的發生，停藥3個月後可考慮受孕。甲氨蝶吟和來氟米特干擾葉酸代謝，影響中樞神經系統和骨骼發育，妊娠期禁用。嗎替麥考酚醋可顯著增加流產率和胎兒發育異常，妊娠期禁用,
且因其半衰期長,存在肝腸迴圈,孕前應至少停藥。
常規劑量的硫唑嘌呤(每天2mg/kg)、柳氮磺胺嘧啶(2g/d)、氯喹(250mg/d)和羥氯喹(200-400)mg/d)在妊娠期均可安全應用，超過_上述劑量則有胎兒發育異常的個案報道。環抱素A在臨床研究中未發現致畸作用，但動物試驗提示每天25-100mg/kg的劑量可能有胚胎毒性，在隨診研究中有少數嬰兒期淋巴細胞成熟障礙和兒童期智力發育遲緩的報道。推薦在妊娠期間維持最低有效劑量，並隨時監測血壓和腎功能。
生物製劑
新型生物製劑中，僅依那西普和英夫利昔單抗有妊娠期應用的少量報道，並未發現顯著的胎兒毒性，但資料很少，尚不足以肯定其安全性。
喃乳期用藥的影響
激素在乳汁中分泌量極少，即使服用80m/d潑尼鬆的患者，乳汁中藥物濃度也僅有血藥濃度的5％一25％，遠低於內源性皮質醇的分泌量，但潑尼鬆用量大於40mg/d則推薦服藥4小時後再哺乳。地塞米松和倍他米鬆缺少研究資料。多數非甾體抗炎藥和氯喹/羌氯喹乳汁內含量很少，哺乳期用藥未發現明確的不良反應。人免疫球蛋白允許在哺乳期用藥。柳氮磺胺嘧啶哺乳期用藥有腹瀉和皮疹的報道，有高膽紅素血癥和葡萄糖一6一磷酸脫氫酶缺乏的早產兒和患兒應避免在哺乳期使用，但對健康足月的新生兒無影響。環磷酞胺在乳汁內有分泌，曾有抑制嬰兒造血功能的報道，哺乳時不推薦使用。甲氨蝶吟、硫唑嘌呤和環抱素A在哺乳期的安全性未達成共識。來氟米特、嗎替麥考酚酯以及新型生物製劑在哺乳期用藥的影響尚不清楚。
小 結
妊娠對不同的風溼免疫性疾病有不同的影響。妊娠常促使SEL和系統性血管炎患者疾病復發，而對RA患者妊娠則可使其病情保持多年緩解。SEL、APS、系統性血管炎、pSS和SSc等患者與妊娠相關的併發症和母嬰死亡率均較正常人群增多，因此病情活動期間應避免受孕。環磷酞胺等多種抗風溼免疫性疾病藥物可能造成患者不孕或胎兒畸形，但小劑量阿司匹林、激素和環抱素A以及常規劑量的硫唑嘌呤、柳氮磺胺嘧啶和氯喹、羥氯喹在妊娠期的安全性有一定資料支援。儘管風溼免疫性疾病合併妊娠大大增加了病情的複雜程度和治療難度，使得很多患者放棄了生育的機會。然而，妊娠前詳細評估、正規治療，保證在疾病穩定時受孕；妊娠期、圍產期及產後哺乳期嚴密監測、正確用藥，將有望使風溼免疫性疾病患者順利妊娠並分娩健康的後代成為現實。
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