巨脾症的脾臟，體積明顯增大，一般為正常的數十倍至數百倍，尤其在門脈高壓時，脾臟血流受阻，脾竇開放，脾臟淤血，腫大的脾臟內儲留了大量的血液，有時甚至高達數千毫升。
巨脾症需要做如下鑑別：
1、感染性脾大：臨床表現為發熱，皮疹，面板淤點，肝脾及淋巴結腫大，脾大一般為輕度，質軟，這類疾病包括傷寒，敗血症，病毒性肝炎，細菌性心內膜炎，瘧疾等疾病，一般通過相應病原體檢測可作出診斷。
2、肝硬化：有肝炎或血吸蟲感染等病史，起病緩慢，臨床表現為消瘦，乏力，食慾不振，腹脹不適，出血傾向，腹水等，體檢見腹壁靜脈曲張，脾臟腫大，多為輕，中度腫大，血吸蟲病性肝纖維化者可表現為巨脾，晚期可發生脾功能亢進，通過病史，臨床表現，肝功能試驗，B超等檢查可作出診斷。
3、慢性溶血性貧血：溶血所致的脾臟腫大，一般為輕，中度腫大，症狀有貧血，黃疸等，實驗室檢查可有網織紅細胞增高，骨髓幼紅系明顯增生活躍，血清間接或非結合膽紅素增高，尿膽原增高。
4、白血病：急性白血病病程發展快，表現為感染，貧血，出血等症狀，脾臟多呈輕度腫大;慢性白血病起病緩慢，隨著病情發展，脾臟可高度腫大，外周血檢查可見未成熟早期白細胞，骨髓象可見大量原始細胞或幼稚白細胞，一般根據外周血象，骨髓穿刺檢查可區分各型白血病。
5、惡性淋巴：惡性淋巴瘤表現為無痛性區域性或全身淋巴結腫大，伴發熱，肝臟腫大，脾臟呈輕，中度腫大多見，淋巴結活組織病理檢查以及骨髓塗片可發現R-S細胞或淋巴瘤細胞。
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