慢性乙型肝炎最根本的治療措施是抗病毒，抗乙肝病毒的藥物有兩大類，一類是α-干擾素，另一類是核苷（酸）類似物。自1991年第一種核苷（酸）類藥物拉米夫定問世以來已有18年的歷史，在這18年間又先後有阿德福韋（酯）、恩替卡韋和替比夫定等在我國上市。
這些核苷（酸）類似物的抗乙肝病毒作用是肯定的，而且口服方便、副作用小，受到很多病人和臨床醫生的青睞，但隨著治療時間的延長，乙肝病毒對核苷（酸）類似物的耐藥現象也逐漸顯現出來，並已成為目前肝病治療領域比較突出的問題。
乙肝病毒之所以出現對核苷（酸）類似物耐藥與藥物的作用特點和病毒的生物學特點有關。核苷（酸）類似物並不能殺滅病毒，只是冒充了病毒複製所需要的核苷（酸）原料而抑制了病毒的繁殖，病毒一旦發現這種錯誤後便會通過基因位點的突變進行自我修正。
所以，耐藥現象是病毒在外界壓力下為了自身生存的需要而產生的適應性變化，是生物界的一種普遍現象，符合達爾文“適者生存”的生物進化論。在長期服用核苷（酸）類似物的過程中，病毒耐藥是絕對的，不耐藥是相對的。
那麼，如何判斷病毒是否耐藥了呢？
其實，方法很簡單，如果病人在服用某種核苷（酸）類似物過程中病毒含量突然由低水平（或者不可檢測水平）明顯上升到一個高水平，有的甚至伴隨著血清轉氨酶升高時即可以考慮病毒出現了耐藥，此時進行相應的耐藥位點檢測即可明確診斷。
不同的核苷（酸）類似物有不同的耐藥率和耐藥特點：拉米夫定和替比夫定耐藥率相對較高，並且兩者之間存在交叉耐藥現象；恩替卡韋耐藥率很低，但如果出現拉米夫定或替比夫定耐藥，恩替卡韋的耐藥率也將大幅度上升；阿德福韋耐藥率也較低，而且不受其他核苷（酸）類似物的影響。病毒耐藥對治療是不利，此時病毒複製將再度活躍並可能加重肝損傷，所以對病毒耐藥必須予以重視。
那麼，如果萬一病毒耐藥了怎麼辦？
1、如果是拉米夫定耐藥：一是加用或換用阿德福韋；二是換用恩替卡韋，而且劑量要加倍（2片/天）；由於與替比夫定存在交叉耐藥，所以不能換用替比夫定。
2、如果是替比夫定耐藥：處理方法同拉米夫定耐藥，即加用或換用阿德福韋；或換用恩替卡韋。
3、如果是阿德福韋耐藥：一是加用或換用拉米夫定或替比夫定；二是直接換用恩替卡韋。
4、如果是恩替卡韋耐藥：可加用或換用阿德福韋；因為恩替卡韋耐藥是建立在拉米夫定和替比夫定耐藥基礎之上的，所以不能換用後兩種藥物。
5、不管是哪一種核苷（酸）類似物耐藥，都可在專科醫生指導下換用α-干擾素，前提條件是沒有α-干擾素的使用禁忌症。
6、不管是哪一種核苷（酸）類似物耐藥，只要肝功一直保持正常，也可在專科醫生的指導下停藥，但停藥過程中必須密切觀察，如果出現肝功明顯異常並且不易控制則應重新口服核苷（酸）類似物抗病毒治療。
7、失代償性肝硬化患者（有腹水、黃疸等）必須堅持終生服用核苷（酸）類似物抗病毒治療，即使出現耐藥也不可貿然停藥，否則病情將迅速惡化。
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