抗抑鬱藥除了抗抑鬱效應外還有鎮痛作用，可用於治療各種慢性疼痛綜合徵。此類藥物包括三環類抗抑鬱藥和單胺氧化酶抑制劑。
三環類抗抑鬱藥的鎮痛機制是通過阻滯去甲腎上腺素和5-HT的再攝取，而去甲腎上腺素和5-HT可以作用於中樞和嵴髓水平，影響內啡肽介導的疼痛調節通路產生鎮痛作用。此類藥物口服吸收完全，主要經肝臟代謝，有首過效應，給藥後2-8小時血藥濃度到達高峰。
單胺氧化酶抑制劑能抑制中樞神經系統、腎上腺素能神經末梢、肝和腸道中的單胺氧化酶，阻礙了突觸的單胺神經遞質的氧化脫氨作用，導致神經末梢細胞漿中的去甲腎上腺素和5-HT水平升高。
需注意的是，治療疼痛過程中抗抑鬱藥並不作為首選，選擇時要根據病人需要和藥物副作用兩方面綜合考慮。
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