一、 硝酸酯的藥理學特性
1、作用機制
細胞水平
硝酸酯在臨床應用長達百餘年後，直至上世紀八十年代人們才逐步認清其作用機制的基點是，非內皮依賴性的外源性(exogenous)一氧化氮(nitric oxide，NO)供體，即無論內皮細胞結構和/或功能是否完整，均可發揮明確的血管平滑肌舒張效應，這一點與內源性(endogenous)NO供體形成鮮明對照，只有內皮(endothelium)結構完整、功能正常時，NO等舒血管物質才能被合成，舒縮血管物質保持平衡。
內皮功能失調時，NO等舒血管物質合成減少，而縮血管物質合成增多，活性亦異常增強，參與動脈粥樣硬化和高血壓等疾病的發生發展過程，而硝酸酯在這些病理生理狀態下仍可獨立地發揮血管平滑肌舒張效應。
硝酸酯進入體內後，在靜、動脈血管平滑肌的細胞膜或鄰近部位完成生物代謝過程：通過特異性的代謝酶轉化為活性的NO分子，啟用可溶性的鳥苷酸環化酶(sGC)，使血管平滑肌和血小板內的環磷酸鳥苷(cGMP)濃度增加，通過進一步啟用cGMP依賴性的蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，抑制細胞外Ca2+ 內流，減少細胞內 Ca2+釋放，增加細胞內 Ca2+排出，從而使細胞內Ca2+水平降低，引起血管平滑肌舒張。血小板內cGMP 濃度增加，Ca2+水平的降低，抑制了血小板的聚集反應，具有抗血栓作用。
硝酸酯對全身及區域性迴圈的作用
硝酸酯的舒血管效應呈劑量相關的血管特異選擇性。低劑量時舒張大的容量血管，使迴心血量降低，左、右心室灌注壓下降，容積減小，舒張末期壓力以及室壁張力隨之下降，心臟前負荷降低，心臟搏出量下降，心肌氧需求量(MVO2)減少;中等劑量時，主要舒張冠脈的大、中傳輸動脈，使其阻力下降;高劑量時，則外周阻力小動脈舒張，血壓下降，心臟後負荷降低，進一步降低MVO2，但這一效應因反射性心動過速和收縮力增強而被部分抵消。
傳統觀念認為，硝酸酯控制和預防心肌缺血發作的主要機制是上述降低心肌前、後負荷，使心肌氧耗量下降所致。近些年來愈來愈多的證據表明，其對冠脈迴圈的區域性作用在抗缺血治療過程中亦發揮著同等重要的作用。
在冠脈迴圈區域性，硝酸酯除可舒張心外膜大的傳輸動脈外，還可預防或逆轉冠狀動脈的收縮或痙攣，舒張側枝迴圈動脈，使側枝迴圈血流增加，改善缺血區域的血流供應，擴張因粥樣硬化而狹窄的冠狀動脈(5)。心肌缺血時，遠端和側枝動脈由於縮血管物質的效應而呈緊張性的收縮狀態，進一步惡化冠脈灌注，而硝酸酯對其產生明確的舒張效應，改善冠狀動脈的內皮功能。
硝酸酯在臨床常規的劑量範圍內主要選擇性地舒張心外膜大的傳輸動脈和側枝動脈，而對微動脈不產生舒張效應，在治療冠心病時可有效避免“冠脈竊血”現象的發生，這一點與其它血管擴張劑如硝普鈉、腺苷和潘生丁等形成鮮明對照。
後者由於選擇性地顯著擴張微動脈，而對大、中動脈的作用較弱或缺如，造成缺血區血流向非缺血區流動，易於導致冠脈竊血。目前已有研究表明，造成上述現象發生的原因，可能與在冠脈微迴圈中缺乏使硝酸酯轉化為NO所需要的特異性的代謝酶有關，而硝普鈉等經非酶代謝途徑，在冠脈迴圈中直接產生NO，使微動脈擴張。
硝酸酯的肺部迴圈效應亦發揮重要的臨床作用。其可降低左、右心室的灌注壓力，以及肺靜脈壓力和肺毛細血管鍥壓，同時擴張阻力小動脈，減輕心臟後負荷，使心室射血阻力下降，中等程度增加左心衰竭患者的每搏輸出量和心輸出量。但硝酸酯作用於功能正常的心臟，血液動力學效應顯著不同，心輸出量減少而非增加。硝酸酯可擴張肺小動脈血管床，在臨床上對繼發性肺動脈高壓有一定的緩解作用，但對原發性肺動脈高壓的治療無明確的有益作用。
由於硝酸酯藥物亦可擴張腦血管床，使腦部血容量增加，故此類藥物在顱內壓升高時禁止使用。
硝酸酯的抗血小板聚集，抗栓，抗增殖效應，以及改善主動脈的順應性，降低主動脈收縮壓等機制，在治療作用中可能發揮協同效應。
2、硝酸酯的藥代動力學特點
硝酸酯包括：硝酸甘油(Nitroglycerin，NTG)，二硝酸異山梨醇酯(Isosorbide dinitrate，ISDN)，單硝酸異山梨醇酯(Isosorbide 5-mononitrate， ISMN)和戊四硝酸醇酯(Pentaerythritol tetranitrate，PT)，赤藻糖醇四硝酸酯(Erythritol tetranitrate， ET)，其中前三者在臨床中使用廣泛。不同的硝酸酯類藥代動力學特點區別顯著(10)。
NTG是硝酸酯的代表藥物。其特點是性質不穩定、易揮發、易燃、易爆，肝臟的首關清除效應強，口服生物利用度小於10％，因此，不適宜口服。常用劑型為舌下含片、噴劑、透皮貼劑、膏劑和靜脈製劑等。NTG半衰期很短，僅約數分鐘，停止靜脈滴注或透皮貼劑移除後，血藥濃度在20-40分鐘內即迅速降低。
NTG在血管壁進行代謝，靜脈血管對NTG的攝取能力明顯強於動脈。早期研究顯示，舌下含服NTG後，最低有效血藥濃度為1ng/mL，但需要強調的是在臨床中監測NTG的血漿濃度沒有實際意義，因為持續應用NTG後將產生耐藥性，血藥濃度與臨床療效之間缺乏關聯性。
NTG舌下含片的性質不穩定，有效期僅為3個月左右，因此，為確實保證其在急性缺血發作時能及時發揮治療作用，應囑患者將藥片持續放置於出廠時提供的原始密閉的棕色小玻璃瓶中，避光儲存，每三個月需重新更換一瓶新藥。靜脈滴注NTG時，由於普通的聚氯乙烯塑料輸液器可大量吸附NTG溶液，使藥物濃度損失40-50％，因而，臨床上靜脈滴注NTG時應選用特殊的非吸附型輸液器。
ISDN自1947年問世後，業已成為臨床使用最為廣泛的長效硝酸酯，其肝臟的首關清除效應明顯低於NTG，口服劑型常用，但生物利用度仍較低，約為20-25％。ISDN母藥分子的半衰期為50-60分鐘，在血中存在時間短，藥理學活性很低，在肝臟代謝為兩個活性代謝產物2-ISMN和5-ISMN，後者半衰期4-6小時，發揮主要的後續延長的藥理學作用(50-60％)，而前者活性較弱，幾乎無實際臨床意義。
ISMN是晚近研製的新一代的長效硝酸酯，1978年開始用於臨床，口服後無肝臟的首關清除效應，生物利用度近乎100％。無需經過肝臟代謝，母藥直接發揮藥理學特性，半衰期長達4-5小時。
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