與所有新降糖藥物相比，二甲雙胍是否仍作為第一選擇?近期JAMA InternMed發表一項觀察性佇列研究，目的旨在探討起始口服降糖藥物治療的選擇對後續強化治療的影響。該試驗納入15516例未接受任何治療的糖尿病患者，起始給予二甲雙胍、磺脲類(SU)、噻唑烷二酮(TZD)或二肽基肽酶4-inihibitor(DPP4)抑制劑治療。主要觀察結果是起始治療至後續強化治療所需要的時間，強化治療定義為需加用其它型別的口服降糖藥物治療。
次要觀察指標為複合心血管事件(包括冠心病、充血性心力衰竭、不穩定型心絞痛、缺血性中風、急性心肌梗死或冠狀動脈血運重建)、單純充血性心衰、低血糖急診或住院以及任何其它糖尿病相關的急診處理的時間間隔。校正人口學特徵、合併症和醫療資源使用差異等多個協變數後，採用Cox比例風險模型進行統計分析。
二甲雙胍依然是首選
在所有受試者中，58％患者起始使用二甲雙胍治療，另外分別有23％、6％及13％的患者起始使用SU、TZD和DPP4抑制劑治療。隨訪時間略超過1年，在此期間，各組起始治療至後續強化治療的時間間隔明視訊記憶體在差異。經多變數分析後結果顯示，起始使用二甲雙胍組有25％的患者需要加用第二種口服藥物，而起始使用SU、TZD和DPP4抑制劑組中分別有37％、40％和36％的患者需要加用第二種口服藥物。
此外，與二甲雙胍組相比，使用SU、TZD和DPP4抑制劑組強化治療的風險分別增加了68％、61％和62％。並且，使用SU組的複合心血管事件、充血性心衰和低血糖的風險也增加。
二甲雙胍能否降低死亡率?
而Diabetes
ObesMetab發表的一項回顧性研究中，研究人員通過英國臨床實踐研究資料庫中的資料納入2000至2012間起始使用二甲雙胍或SU類單藥治療的糖尿病患者，治療時間至少持續180天。並根據患者年齡、性別、癌症史以及吸菸狀況進行匹配，納入非糖尿病個體進行對照。隨訪5.5年，比較兩組個體隨後的死亡率。
起始使用二甲雙胍治療與SU治療相比，同時糖尿病組與相匹配的非糖尿病對照組相比。通過多變數分析比較生存時間，協變數包括年齡、性別、Charlson合併症指數、吸菸狀況以及既往使用降壓、降脂藥物和抗血小板治療情況。
與無糖尿病人群相比，使用二甲雙胍治療的糖尿病患者生存時間更長
該研究分別納入78241例起始使用二甲雙胍治療和12222例起始使用SU治療的糖尿病患者，並匹配相同數量的非糖尿病者進行對照。基線時，使用二甲雙胍治療組較SU組年齡更小且體重更重(BMI：32.4vs
27.1 kg/m2)，兩組HbA1c基線水平均較高，但SU組較二甲雙胍組更高(9.2％ vs 8.6％)。
使用二甲雙胍組較SU組粗死亡率明顯降低(14.4
vs50.9/1000/年)。校正多變數後，SU組生存時間較二甲雙胍組低38％。所有的亞組分析結果均支援二甲雙胍優於SU，且差異具有統計學意義。
最令人驚訝的結果是相匹配的無糖尿病對照組較二甲雙胍組生存時間低15％。這一結果也與其它各亞組分析結果一致，幾乎所有差異都具有統計學意義，並且在高危合併症的患者中尤為明顯。此外，在調整心血管預防用藥因素後，總的結果並不受影響。
分析和結論
隨機對照試驗是科學研究的重要方法，但它不能解釋一種藥物優於另一種藥物的所有相關問題。而藥物註冊試驗的時間太短，難以確定對臨床結果的中期影響。
儘管降糖藥物目前需要更長的試驗證明對心血管的有效性和安全性，但這類研究可能由於對混雜因素控制過於嚴格，不能真實地反映新藥在臨床中的應用。因此，需要利用電子醫療資料庫中豐富的資料資源進行藥物療效的比較研究。但是，這些研究必須精心設計才有參考意義，而上述兩篇文章便是很好的例子。
Berkowitz和他的同事們將四類降糖藥進行頭對頭比較，這種比較若進行隨機試驗則花費巨大。起始治療至需強化治療的時間與ADOPT試驗中所採取的方法一致，但有兩類藥物ADOPT試驗中沒有。由於隨訪時間太短，導致次要結局較少。但結果仍顯示二甲雙胍明顯優於SU、TZD和DPP-4抑制劑。
分析的主要不足之處是不能參考HbA1c值。基線HbA1c水平較低是預測血糖達標及維持的重要因素。如果各組HbA1c的基線水平差異很大，將影響後續需強化治療的時間間隔。如患者起始使用新藥DPP4抑制劑可能是基線水平血糖控制較差，這是由於用藥指徵造成混雜因素的經典案例。而二甲雙胍和其他藥物之間的差異也非常明顯，雖然校正基線HbA1c水平可以減少對結果的影響，但不能完全消除。
起始治療至需強化治療的時間間隔是評價糖尿病結局常用方法的一種，死亡率作一般為流行病學分析的觀察終點。而在這項研究中創新使用此方法(可能永遠不會作為臨床試驗的一部分)，即匹配未用此藥物的佇列作為對照組。
相對於SU，二甲雙胍的保護作用不足為奇，因為，此前在UKPDS的流行病學分析中已經報導過。SU組與其匹配的對照組的比較結果也在意料之中，因為既往研究結果顯示糖尿病患者的死亡率約為非糖尿病者的兩倍。最有意義的發現是，與未使用二甲雙胍的非糖尿病者相比，二甲雙胍表現出明顯的保護作用。
二甲雙胍使糖尿病患者獲益，推測它對無糖尿病人群也有益處。然而，最近一項關於非糖尿病人群的隨機對照試驗結果顯示，隨訪18個月期間，使用二甲雙胍組與安慰劑組二者頸動脈遠端內中膜厚度的進展之間沒有顯著性差異。但這一終點並不能確定二甲雙胍在非糖尿病人群死亡率方面是否獲益。
二甲雙胍能否降低死亡率或許一個長期的隨機對照試驗不能給出明確答案，以及那些關於優先選擇何種降糖藥物的頭對頭研究也不能回答，因為可供選擇的治療越來越多。儘管如此，我們還是可以從這些精心設計的療效對比性研究中收穫很多。
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