Graves眼病是Graves病最常見的甲狀腺外表現，以眼眶組織炎性反應為特徵，也就是說，由於成纖維細胞(前脂肪細胞)合成異常，脂肪量增多，從而導致眼肌、眼眶結締組織和組織重塑。甲狀腺和眼窩表面抗原免疫交叉反應可能是Graves眼病的發病機制，其中眼窩成纖維細胞上的促甲狀腺激素受體(TSH-R)和IGF-1受體(IGF-1R)起著關鍵作用。
過去幾年內所發表的文章大多數都是關於Graves眼病發病機制的研究，雖然體現了最新的研究內容，但是現有的綜述主要集中於活動性Graves眼病的治療，強調了免疫抑制的重要性。近來的相關研究(多為開放性研究)報道了新型治療方法的潛在療效，這些生物藥物可作為類固醇免疫抑制劑的替代藥物。
數十年來，由於沒有令人信服的資料支援其它與現有藥物有相同或更好抗炎作用和免疫抑制作用，類固醇類藥物一直是活動性Graves眼病治療一線藥物。多數研究表明，皮質類固醇能夠降低眼窩炎症和充血。
通常情況下，口服潑尼鬆(0.5-1mg/kg/d)後一週內病情即有所改善，隨後逐漸將劑量減小到維持改善病情所需的最小劑量。但是如果延長治療時間，可能會產生長期副作用，包括肝毒性、庫欣綜合症、骨質疏鬆症、白內障、青光眼和糖尿病。
近來，越來越多的研究表明，靜脈甲潑尼龍(ivMP)衝擊治療更為有效，其所引起的副反應比口服大劑量潑尼鬆少。但是，該療法的侷限性是，相當大一部分(20-30％)活動性Graves眼病患者對ivMP無應答，而另有約10-20％的患者停止治療後容易復發。
最近由歐洲Graves眼病小組中心對活動性Graves眼病患者進行的一項大型、多中心臨床試驗中，大約70％的患者接受大劑量ivMP(累積劑量7.5g)衝擊治療後炎症得到改善，大劑量ivMP作用強於中劑量(5g)和小劑量(2.5g)，但是僅有50％患者眼肌功能獲得改善。
多達20％患者對任何劑量的類固醇治療均無應答，更為重要的是，超過4％患者出現疾病進展，並且由於抑制眼窩內視神經，患者容易發生甲狀腺相關性眼病視神經病變(DON)。
由於上述原因，在過去幾年內，基於現有新型藥物靶向作用於Graves眼病病理機制中不同抗原的假設，人們發現了免疫抑制替代療法。
Graves眼病免疫療法的靶點
與Graves眼病炎症反應期(即活動期，在該過程中，疾病進展導致眼窩腫大，使患者視覺功能退化，影響患者生活質量)有關的主要因素如下：首先，表達在炎症靶器官上的抗原，也就是成纖維細胞表面TSH-R和IGF-1R;其次，炎症細胞因子和其它參與疾病進展多個階段的體液因素;再次，免疫效應細胞、B細胞和T細胞。
靶向TSH受體
目前可以利用的物質為TSH-R小分子，兩組研究人員對它們在甲狀腺細胞和眼窩成纖維細胞中的作用進行了研究。他們的研究為開發TSH-R拮抗劑提供了重要的線索。這些小分子可作為TSH-R激動劑(啟用受體)、中性拮抗劑(抑制激動劑引起的受體啟用)、反向激動劑(抑制激動劑引起的受體啟用，同時也抑制基礎和組成性啟用)發揮作用。
反向TSH-R激動劑對於治療Graves甲亢可能有效，特別是那些最可能實現緩解以及患有Graves眼病的患者。研究表明，在表達TSH-R的Fischer大鼠甲狀腺細胞系(FRTL-5)中，化合物Org274179-0能夠抑制基礎的、TSH啟用的以及甲狀腺刺激抗體啟用的訊號。
因此，TSH-R拮抗劑也能夠抑制Graves眼窩成纖維細胞上TSH-R的啟用，這代表了一種新型的Graves眼病治療方法。除此以為，還有另一個小分子TSH-R拮抗劑，即NCGC00229600。它能夠抑制眼窩成纖維細胞上TSH-R配體，進而使透明質酸在眼窩內累積。這些研究發現支援強效TSH-R拮抗劑在將來有益於治療Graves眼病這一假設。
靶向IGF-1受體
IGF-1R與TSH-R共同表達在Graves眼病患者眼窩成纖維細胞上。替妥木單抗(RV001)是一個完全人源化的單克隆抗體，它能夠與IGF-IR細胞外亞基結構域結合，已作為多種實體瘤和淋巴瘤的治療方法。最近的研究表明，它能夠減少正常細胞和Graves眼病成纖維細胞增殖。目前，替妥木單抗正處於活動性Graves眼病患者2期隨機安慰劑對照臨床試驗中。該研究在美國和歐洲進行，計劃招募80-100名患者，預計2016年完成。
靶向炎性細胞因子
1、腫瘤壞死因子-α
炎症細胞因子在引發和維持炎症反應中起著主要作用。研究顯示，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在Graves眼病和其它自身免疫性疾病中具有重要作用。抗TNF藥物依那西普是一個二聚體融合蛋白，含有人75kDaTNF-α受體胞外配體結合域。依那西普與TNF特異性結合，阻斷TNF與細胞表面受體結合。Paridaens等使用依那西普治療了10例活動性Graves眼病患者，有6例患者無應答。而且，到目前為止，還沒有研究報道依那西普的療效和副作用優於ivMP。
2、 白介素-6(IL-6)
研究顯示，Graves眼病患者IL-6和可溶性IL-6受體被啟用，血清可溶性IL-6受體濃度升高。託珠單抗是FDA批准的人源化IL-6受體單克隆Ig
G1抗體，用於治療中、重度活動性類風溼性關節炎(RA)，在最新一項對ivMP抵抗Graves眼病患者進行的臨床試驗中顯示了較好的前景。
研究顯示，經託珠單抗治療後，18例患者臨床活動性評分得到改善，13例患者眼球突出度降低，15例患者眼活動能力提高，1例患者壓縮性視神經病變得到改善，不需要眼窩減壓術。這些初步的陽性結果值得進行深入的臨床試驗。
3、白介素-1(IL-1)
Cawood等的早期研究顯示，IL-1體外刺激眼窩成纖維細胞增殖，在培養液中加入菸草提取物後，活性增強，但是這種作用能夠被抗IL-1抗體抑制。儘管這些資料表明，阻斷IL-1訊號通路可能有益於治療活動性Graves眼病，但是這一假設還未在臨床試驗中驗證。
靶向B細胞
B細胞耗竭療法的治療益處突出了B細胞在促進人類自身免疫性疾病中的作用。B細胞參與多種免疫反應。繼抗原特異性增殖之後，B細胞進入生髮中心，改變抗原受體，產生長壽記憶性B細胞集合體，負責生成和維持血清抗體水平。
在自身免疫性疾病中，自身抗體可能是致病的原因，它們直接與特異性受體結合(例如：Graves病甲狀腺細胞膜上TSH受體)或在組織中形成免疫複合物，區域性啟用補體反應，從而誘導炎症。B細胞也是重要的抗原提呈細胞，有助於引發自身免疫反應。
利妥昔單抗
利妥昔單抗(RTX)是FDA批准用於治療非霍奇金淋巴瘤、RA和韋氏肉芽腫瘤的藥物，但是，也被用於治療適應症以外的多種自身免疫性疾病。RTX是一個人鼠嵌合的單克隆抗體，靶向作用於B淋巴細胞抗原，即人類B淋巴細胞特異性抗原。B淋巴細胞抗原至少在95％的B細胞上表達(從不成熟到成熟的B細胞)，但是，在產生抗體的漿細胞中不表達。
因此，RTX療法去除B淋巴細胞和短壽命漿細胞，留下長壽命漿細胞。抗體生成因而得以維持，即使外周B細胞耗竭，其水平也不會改變。
在人體中，RTX治療自身免疫性疾病的作用機制仍不清楚，據稱主要與它直接B細胞耗竭作用或間接影響自身抗體生成的作用。值得注意的是，對治療產生應答並不總是與B細胞完全耗竭有關，RTX可能不影響血液中自身抗體。在RTX治療RA的臨床試驗中，RTX有效減輕症狀，通常在8-16周內病情有所改善。
這種作用在B細胞耗竭期間一直保持(通常為16-24周)。RTX可能同時通過Fc介導的和Fab介導的途徑發揮作用，其中涉及到兩條不同的免疫效應通路的啟用，分別為：誘導抗體依賴的細胞介導的細胞毒和補體依賴的細胞毒。通過募集表達Fc受體的強效效應細胞(即自然殺傷細胞和多形核粒細胞)，從而使抗體依賴的細胞介導的細胞毒出現。單核細胞和巨噬細胞在多種小鼠B細胞耗竭模型中也起著重要作用，它們能夠募集到炎症部位。
使用RTX治療Graves眼病的原理是阻斷病原性自身抗體的生成，B細胞耗竭涉及抗原提呈和炎症細胞因子的生成。自從第一篇有關RTX成功治療了1名中、重度Graves眼病患者的研究報道之後，RTX已經在43名Graves眼病患者中進行了研究，且大多數為非對照性研究。
最近的兩項報道強調RTX可能對Graves眼病患者有效，即使在低於目前的自身免疫性類風溼性關節炎治療劑量下也仍有效。Salvi等報道，注射該藥物僅100mg後，由於細胞因子瞬間釋放產生不良反應，2例患者停止滴注RTX。研究顯示，該RTX能夠誘導所有的外周B細胞耗竭，改善非活動性Graves眼病。
最近，Mitchell等使用RTX治療了8例活動性、類固醇抵抗Graves眼病和1例非活動性Graves眼病患者。研究顯示，5名患者(55％)出現DON臨床表現。外周B細胞耗竭之前，儘管兩名患者接受了足量RTX(1000mg，2次)治療，但是6名患者僅接受了500mg劑量，2次滴注，另1名3次。
在疾病活動的患者中，Graves眼病快速得到改善，僅4名患者在首次注射後出現輕微副反應。所有併發DON的患者症狀得到改善，NOSPECS分級從6級降低到4級。
由於缺乏隨機臨床試驗和量效研究，仍沒有找到治療活動性Graves眼病的適合劑量。最近報道了兩項正在進行的評價RTX治療Graves眼病的隨機臨床試驗的初步結果。Salvi等比較了RTX與ivMP治療活動性中、重度Graves眼病患者的療效，CAS降低作為主要終點指標。RTX治療後，CAS顯著降低，不依賴於給藥劑量(1000mg或500mg)。
第24周時，RTX治療組全部患者症狀得到改善，而ivMP組僅69％(P<0.001)。rtx治療組患者未見疾病復發，ivmp治療組5名患者疾病復發。次要終點資料(眼總評分、死亡率和生活質量)將有助於確定rtx是否是一個改善病情療法。<
p="">而Stan等發現，與安慰劑組比較，RTX不能有效治療活動性Graves眼病。該項研究在21例患者中進行，2例經RTX治療後，發生視神經病變。招募標準的差異可能能夠解釋這兩項研究結果間的偏差。
輸液相關不良反應通常發生在RTX首次給藥期間，是RTX最常見的副反應，可能與它是人源化的單克隆抗體有關。在給藥前預先給予抗組胺藥和低劑量氫化可的鬆，以及在給藥的第一個小時內放慢輸液速度能夠減輕副反應。炎性細胞因子釋放和補體啟用是引起急性輸液反應的原因，10％患者可能會出現，但是通常是可逆的。
據報道，RTX也會增加感染風險，特別是乙型肝炎復發。疾病風險升高與給藥劑量和持續時間有關，在腫瘤患者中較為常見。最近對3000例RA患者的回顧性分析顯示，觀察期9.5年內，RTX與安慰劑和甲氨蝶呤比較，嚴重感染率相當。隨著時間的推移，未觀察到惡性腫瘤風險升高。
這一分析表明，隨著時間的推移RTX有較好的耐受性，即使在多個療程後。有報道稱，RTX治療患者出現進展性多灶性白質腦病(PML)，但是主要是在系統性紅斑狼瘡(SLE)患者中。至少40％的PML病例出現在SLE患者中，包括那些免疫抑制相對小的患者，表明SLE本身也可能能夠預測PML的發生。
靶向T細胞
研究表明，RTX也能夠影響Graves眼病患者外周血T細胞。8例活動性嚴重Graves眼病患者接受RTX治療，劑量為1000mg和500mg，每2週一次，並於給藥後給予抗過敏藥。儘管所有患者都出現B細胞耗竭，但是，正如所期望的，表達IGF-1R的T細胞亞群水平較治療前降低，也與臨床症狀改善有關。RTX治療後IGF-1R和T細胞降低繼發於B細胞降低，繼B細胞耗竭後出現。這種作用機理是否是RTX改善Graves眼病臨床症狀的基礎，或僅僅是治療的偶然現象，需要進一步的研究來證明。
結論
在過去幾年內，使用新型免疫抑制劑作為未來Graves眼病的潛在治療方法已經成為一個頗受關注的新的研究領域。現有的資料已顯現出一定的希望，但是這些研究樣本量太小。因此，期待大型隨機、安慰劑對照臨床研究，以證明目前所有這些生物製劑的治療結果。同時，希望RTX研究資料(最為廣泛研究的單克隆抗體)在將來能夠發表。初期的結果似乎表明RTX有改善Graves眼病的作用。
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