抗精神病藥的聯合用藥問題尚未取得公認的見解，幾乎所有臨床治療指南均推薦單一藥物治療，但是為了提高治療精神分裂症的療效，改善精神分裂症殘留的陽性症狀、陰性症狀、認知損害、抑鬱症狀、敵對攻擊症狀或其他諸如強迫和焦慮的症狀，在臨床實踐中由許多患者接受了聯合用藥。
對我國10省市41所精神病專科醫院或綜合醫院精神科的5 898例精神分裂症住院和門診患者的調查結果表明，聯合使用2種以上抗精神病藥的比例高達26.1％。雖然聯合治療不推薦為常規一線治療方法，但一些臨床研究結果顯示藥物聯合治療可以使許多患者獲益，多種抗精神病藥聯合治療或抗精神病藥和其他藥物聯合治療受到關注。
一、2種抗精神病藥聯合治療
Shiloh等對單用氯氮平治療部分有效而簡明精神病評定量表(BPRS)得分>42分的精神分裂症患者聯合使用600mg/d舒必利治療，治療顯示至第10週末，聯合使用舒必利的患者BPRS總分下降率比安慰劑組大15％，陰性症狀分下降10％，陽性症狀分下降12％。Kreinin等選擇了對氯氮平不耐藥而精神症狀略有改善的20例患者，隨機分組聯合使用氨磺必利400mg/d或安慰劑。結果顯示聯合用藥組陰性症狀有了顯著改善。
Josiassen等將病程>20年，至少2種抗精神病藥治療無效且用氯氮平治療也無效或部分有效的患者隨機分為氯氮平合併利培酮與氯氮平合併安慰劑組，結果顯示合併利培酮組BPRS總分及陽性症狀因子分減少更明顯。作者認為氯氮平有廣泛的受體活性，但對D2受體拮抗作用卻比較弱，而利培酮具有較強的D2受體拮抗作用，可增強氯氮平的治療效果。
Lerner等對接受過2~4種第1代抗精神病藥或氯氮平治療效果不佳的精神分裂症和分裂情感性精神病患者使用奧氮平和利培酮聯合治療，結果顯示幾乎所有患者的陽性症狀均得到改善，未見明顯不良反應。這一初步研究結果支援奧氮平與利培酮聯用。
近年來，有報道聯用阿立哌唑可治療抗精神病藥所致的高催乳素血癥。Shim等研究顯示88.5％的聯用患者泌乳素水平可降至正常範圍。
二、抗精神病藥和其他藥物聯合治療
1、抗驚厥藥：Casey等將242例利培酮或奧氮平治療的急性期重性患者隨機分配聯合安慰劑或雙丙戊酸治療。結果顯示，前2周雙丙戊酸組較安慰劑組改善更快。第4周結束時2組的改善率持平。因此提出早期改善可能與雙丙戊酸縮短放電時間有關。
2、抗抑鬱藥：Kirli和Caliskan研究發現，舍曲林治療精神病後抑鬱有效。Matthews等報道氟西汀和奧氮平合用治療精神病性抑鬱對抑鬱症狀有效率為66. 7％，精神病性症狀有效率為59.3％。
許多研究顯示，抗抑鬱藥治療精神分裂症陰性症狀有效。氟伏沙明治療伴有強迫症狀的精神分裂症有效。西酞普蘭聯合第一代抗精神病藥物對攻擊性的精神分裂症患者療效比安慰劑好。
3、苯二氮䓬類：Wolkowitz和Pickarr綜述：評估苯二氮䓬和抗精神病藥物合用的研究顯示，16項研究中有7項對焦慮、激越、精神病或總體損害等症狀因子有效。13項針對精神病性症狀的研究中有5項顯示有效。作者認為苯二氮䓬可加強抗精神病藥的療效。還有報道苯二氮䓬類藥治療抗精神病藥所致急性肌張力障礙有效。
4、β-受體阻滯劑：β-阻斷劑通常用於治療藥物所致的靜坐不能。對監護病房30例男性精神分裂症患者雙肓交叉研究顯示，吲哚洛爾5 mg每日3次治療，患者攻擊性評分明顯降低。
5、認知增強劑：認知功能受損是精神分裂症的特徵之一，研究發現用於阿爾茨海默病治療的膽鹼酯酶抑制劑和抗精神病藥聯用有效，大劑量的多奈哌齊對認知功能的改善比安慰劑好。
6、穀氨酸能藥物：甘氨酸與抗精神病藥聯用對陰性症狀效果較好，陰性症狀減分率為15％~ 40％。對陽性症狀影響不大。
7、鋰：單用鋰鹽治療精神分裂症效果有限，而鋰鹽和抗精神病藥聯用可以增強抗精神病藥療效，特別是在改善陰性症狀方面鋰鹽具有增效作用。
目前抗精神病藥聯合治療的臨床證據還不夠充分，但是這並不意味聯合治療不會讓精神分裂症患者獲得最佳治療效果。聯合治療選擇的物件應當是單藥治療效果不好或治療困難的患者。臨床醫生應當掌握聯合治療藥物副作用和藥物相互作用的知識，瞭解聯合治療在治療費用和治療依從性方面可能產生的不良影響，當患者病情需要時可以選擇聯合藥物治療。
(梅其一. 精神分裂症的藥物聯合治療[J]. 中華精神科雜誌, 2014, 47(3): 175-176.)
單一用藥是精神分裂症藥物治療的主流
由於種種原因，目前我國在精神分裂症的臨床藥物治療中常傾向於使用多種藥物聯合治療，這不符合世界各國精神分裂症治療指南中推薦的單一藥物治療原則。
2004年美國精神病學會(American Psychiatric Association)的精神分裂症治療指南(第2版)中明確提出急性期和穩定期的治療均建議單一用藥，聯合用藥建議在特殊的臨床狀況中使用，如緊張症、焦慮和激越時合併使用苯二氮䓬類，抗抑鬱藥用於合併抑鬱和強迫症狀時，反覆、嚴重的敵意和攻擊可合併使用心境穩定劑，但這些合併使用均需要監測其不良反應和藥物的相互作用。
2009年美國精神病學會的補充指南中提出，近來的一些研究中(如抗精神病藥物干預效果的臨床實驗研究)，第1代抗精神病藥產生的臨床療效不低於第2代藥物，甚至認為從療效的角度將抗精神病藥分為第1代和第2代意義不大。
加拿大2005年指南中提出，治療精神分裂症的原則應該是個體化的，簡單的醫囑可以幫助提高患者的依從性，並明確提出沒有證據支援合併使用2種及以上的抗精神病藥會提高療效。
世界生物精神病學聯盟在2012年的指南中系統複習了近年medline/pubmed和cochrane library的文獻證據，並將臨床證據分為6個等級，提出在精神分裂症的急性治療期，儘管合併使用苯二氮䓬類藥可以減少患者的失眠、行為紊亂，但長期使用苯二氮䓬類可能增加患者的病死率。
同樣，在2013年釋出的精神分裂症長期治療指南中也提出儘可能單一用藥。在2014年英國國家衛生與護理促進研究所釋出的“成人精神病和精神分裂症治療與管理”中，仍然提出單一抗精神病藥治療精神分裂症的原則。
因此，基於抗精神病藥的安全性和對精神分裂症的療效，對於急性發作，特別是首次發作的精神分裂症患者，單一的抗精神病藥治療是目前的首選。
儘管近年有少數研究在探討不同作用機制的抗精神病藥合併使用治療精神分裂症不同的症狀，或者是相對難治的精神分裂症，但更多的研究仍然集中於討論不同藥物在精神分裂症急性治療期和維持期的療效和不良反應。有關聯合治療的研究則更多涉及針對精神分裂症患者的焦慮、抑鬱、認知功能、物質濫用、睡眠障礙等方面;或者是抗精神病藥合併心理治療、電休克治療、重複經顱磁刺激等其他治療方法;因此，聯合用藥應當掌握其適應證，並同時注意在抗精神病藥聯合使用過程中可能導致的不良事件增加。
由於目前第一代和第二代抗精神病藥治療精神分裂症陽性症狀的有效率差異不大，故針對陽性症狀來合併用藥並不能提高療效;在治療精神分裂症陰性症狀方面至今仍然沒有十分滿意的藥物，應用穀氨酸能藥物與抗精神病藥合併使用是否能有效改善患者陰性症狀的研究還在進行中。在預防復發的研究中，薈萃分析顯示第二代抗精神病藥較第一代抗精神病藥更優。
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